本文選題：尿路上皮癌　切入點(diǎn)：轉(zhuǎn)移間隔　出處：《北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院》2016年博士論文　論文類型：學(xué)位論文

【摘要】：第一部分尿路上皮癌轉(zhuǎn)移的臨床研究[目的]總結(jié)尿路上皮癌轉(zhuǎn)移相關(guān)的臨床病理特征,探討影響轉(zhuǎn)移性尿路上皮癌(MUC)患者預(yù)后的因素。[方法]收集1997年1月至2015年2月中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)院收治的153例MUC患者的病案資料,從三個(gè)方面進(jìn)行分析：1.患者中71例為腎盂及輸尿管癌(UTUC),82例為膀胱癌(UBC)。比較UTUC和UBC原發(fā)腫瘤、轉(zhuǎn)移灶分布及轉(zhuǎn)移間隔的差異,尋找影響轉(zhuǎn)移間隔的潛在因素。2.對(duì)其中接受2個(gè)療程以上化療、隨訪資料完整的50例患者進(jìn)行生存分析,探討預(yù)后相關(guān)因素。3.總結(jié)發(fā)生骨轉(zhuǎn)移的51例患者的臨床特征,探討影響其生存期的因素。[結(jié)果]1.在轉(zhuǎn)移灶分布及臟器轉(zhuǎn)移數(shù)量上,UTUC和UBC沒(méi)有明顯差異。兩組中最常見(jiàn)的轉(zhuǎn)移部位均為淋巴結(jié),其次為肺、骨、肝及腹膜。但是,UTUC的原發(fā)腫瘤更具侵襲性,中位轉(zhuǎn)移間隔也明顯短于UBC(5.8 vs.17.4個(gè)月,P0.001)。單因素分析表明,病理分期(pT4 vs.pTa-3,P=0.037)是影響UTUC轉(zhuǎn)移間隔的唯一因素。多因素分析結(jié)果顯示,原發(fā)腫瘤的病理級(jí)別是UBC轉(zhuǎn)移間隔的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(HR6.384,95% CI 3.21～12.69,P0.001),而復(fù)發(fā)為UBC轉(zhuǎn)移間隔的獨(dú)立保護(hù)因素(HR0.384,95% CI 0.18～40.82,P=0.014)。2.接受2個(gè)療程以上化療的50例MUC患者中位生存期為17.2個(gè)月,1年生存率為68.0%,2年生存率為24.0%。在單因素分析中,臟器轉(zhuǎn)移(P=0.032)、骨轉(zhuǎn)移(P=0.005)、轉(zhuǎn)移方式(P=0.024)、臟器轉(zhuǎn)移數(shù)(P=0.032)、ECOG評(píng)分(P0.001)、原發(fā)灶切除(P0.001)、化療療程(P0.001)均與MUC患者的預(yù)后相關(guān)。多因素分析表明,影響接受2個(gè)療程以上化療的MUC患者生存期的獨(dú)立危險(xiǎn)因素為：骨轉(zhuǎn)移(HR 2.384,95%CI1.178～4.824, P=0.016)、ECOG評(píng)分≥2(HR 5.488,95%CI2.249～13.395,P0.001)、化療療程52.498,95%CI1.033-6.040, P=0.042)。3.尿路上皮癌患者最常見(jiàn)的骨轉(zhuǎn)移部位為盆骨、肋骨、腰椎及胸椎�；颊邚脑\斷原發(fā)腫瘤到骨轉(zhuǎn)移的中位時(shí)間為13.0個(gè)月,從確定骨轉(zhuǎn)移到死亡的中位時(shí)間為8.0個(gè)月。尿路上皮癌骨轉(zhuǎn)移患者的的1年和2年生存率分別為31.4%和9.8%。在單因素分析中,骨轉(zhuǎn)移方式(P=0.018)、原發(fā)腫瘤切除(P=0.010)、 ECOG評(píng)分(P=0.001)和化療(P=0.028)均與尿路上皮癌骨轉(zhuǎn)移患者的預(yù)后相關(guān)。多因素分析表明,同時(shí)性骨轉(zhuǎn)移(HR 2.558,95%CI1.176-5.556, P=0.018)和ECOG評(píng)分≥2(HR 3.030,95%CI 1.536-5.988, P=0.001)是影響尿路上皮癌骨轉(zhuǎn)移患者生存期的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。[結(jié)論]1.UTUC和UBC具有相似的組織嗜性,但UTUC的原發(fā)腫瘤更具侵襲性,轉(zhuǎn)移間隔亦明顯短于UBC,因此UTUC患者在進(jìn)行根治性手術(shù)時(shí)應(yīng)常規(guī)進(jìn)行腹膜后淋巴結(jié)清掃。病理分期是與UTUC轉(zhuǎn)移間隔相關(guān)的唯一因素,而病理分級(jí)及復(fù)發(fā)均為影響UBC轉(zhuǎn)移間隔的獨(dú)立因素。2.對(duì)于接受2個(gè)療程以上化療的MUC患者,骨轉(zhuǎn)移、ECOG評(píng)分≥2、化療療程5是影響預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。3.骨轉(zhuǎn)移方式、原發(fā)腫瘤切除、ECOG評(píng)分及化療均與尿路上皮癌骨轉(zhuǎn)移患者的預(yù)后相關(guān),其中同時(shí)骨轉(zhuǎn)移以及ECOG評(píng)分≥2是影響生存期的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。第二部分尿路上皮癌轉(zhuǎn)移相關(guān)microRNA的初步研究[目的]研究尿路上皮癌轉(zhuǎn)移灶和原發(fā)腫瘤中microRNA表達(dá)的差異及miR-146b-5p對(duì)轉(zhuǎn)移過(guò)程的影響,探討相關(guān)的分子機(jī)制。[方法]1.利用microRNA芯片技術(shù)檢測(cè)3例尿路上皮癌患者轉(zhuǎn)移灶和原發(fā)腫瘤中microRNA的表達(dá)譜,從中篩選出差異表達(dá)的microRNA 。在22對(duì)石蠟樣本中用qRT-PCR驗(yàn)證改變倍數(shù)較大的miR-142-3p及miR-146b-5p,并檢測(cè)其在膀胱癌細(xì)胞系5637、T24中的表達(dá)水平。2.通過(guò)體外轉(zhuǎn)染攜帶miR-146b-5p的慢病毒,上調(diào)膀胱癌細(xì)胞系5637、T24中miR-146b-5p的表達(dá),并用qRT-PCR驗(yàn)證。劃痕實(shí)驗(yàn)分析miR-146b-5p過(guò)表達(dá)對(duì)細(xì)胞遷移能力的影響,Transwell實(shí)驗(yàn)分析miR-146b-5p過(guò)表達(dá)對(duì)細(xì)胞侵襲能力的影響。3. Western Blot檢測(cè)轉(zhuǎn)染miR-146b-5p前后膀胱癌細(xì)胞系5637、T24中E-cadherin、 Vimentin蛋白的變化。[結(jié)果]1.以改變倍數(shù)2和P0.05為標(biāo)準(zhǔn),我們發(fā)現(xiàn)尿路上皮癌轉(zhuǎn)移灶中有32種microRNA表達(dá)上調(diào),有19種microRNA表達(dá)下調(diào)。其中miR-146b-5p上調(diào)明顯,相對(duì)于原發(fā)腫瘤改變6.3倍。qRT-PCR結(jié)果顯示,miR-146b-5p在22對(duì)石蠟樣本中的表達(dá)情況與芯片一致,在膀胱癌細(xì)胞系5637、T24中均為中等豐度表達(dá)。2.慢病毒感染后,膀胱癌細(xì)胞系5637、T24中的miR-146b-5p表達(dá)水平顯著提高,分別上調(diào)18042倍和60倍。過(guò)表達(dá)miR-146b-5p能增強(qiáng)5637細(xì)胞的遷移能力,抑制5637、T24細(xì)胞的侵襲能力。3.5637細(xì)胞系轉(zhuǎn)染前后均未檢測(cè)到Vimentin的表達(dá),T24細(xì)胞系轉(zhuǎn)染前后均未檢測(cè)到E-cadherin的表達(dá)。轉(zhuǎn)染miR-146b-5p后,5637細(xì)胞的E-cadherin表達(dá)水平上調(diào),而T24細(xì)胞的Vimentin表達(dá)水平下調(diào)。[結(jié)論]尿路上皮癌轉(zhuǎn)移灶和原發(fā)腫瘤中的多種microRNA表達(dá)存在差異,其中miR-146b-5p表達(dá)明顯上調(diào),并具有促進(jìn)遷移和逆轉(zhuǎn)上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化的作用,在尿路上皮癌轉(zhuǎn)移的器官黏附和定殖過(guò)程中可能發(fā)揮重要作用。
[Abstract]:......
【學(xué)位授予單位】：北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院
【學(xué)位級(jí)別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2016
【分類號(hào)】：R737.1

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