本文選題：前列腺癌　切入點：雄激素受體　出處：《浙江大學(xué)》2016年博士論文　論文類型：學(xué)位論文

【摘要】：前列腺癌(Prostate Cancer, PCa)是男性最常見的惡性腫瘤之一。過去的研究已經(jīng)初步揭示了雄激素及其受體(Androgen receptor, AR)通過結(jié)合雄激素反應(yīng)元件(androgen-response elements,AREs)下游調(diào)控靶基因,參與前列腺癌發(fā)生發(fā)展的基本機制。由于大多數(shù)根據(jù)全基因組關(guān)聯(lián)分析所識別的與前列腺癌風(fēng)險相關(guān)的單核苷酸多態(tài)性(SNPs)都不位于蛋白編碼區(qū),因而這些SNPs影響前列腺癌風(fēng)險的機制并不清楚。本研究中我們使用一系列的生物信息工具以及數(shù)據(jù)庫為易感SNPs的分子機理提供了新的見解。我們對前期已經(jīng)識別和證實的33個前列腺癌風(fēng)險相關(guān)的SNPs進行了功能的深入分析。我們首先把這33個SNPs以及連鎖不平衡區(qū)(LD)(r2≥0.5)的其它SNPs定位到基因組功能注釋數(shù)據(jù)庫,包括DNA元件百科全書(ENCODE)、UCSC所定義的11個基因組調(diào)控元件數(shù)據(jù)庫以及通過ChIP-chip技術(shù)所定義的雄激素受體結(jié)合位點(AR)。然后再通過富集分析評估這些風(fēng)險SNP區(qū)域是否富集到不同的注釋系統(tǒng)。風(fēng)險SNP區(qū)非偶然性地顯著性富集在兩個注釋組,包括AR結(jié)合位點(P=0.003)以及FoxAl結(jié)合位點(P=0.05)。另外大約有三分之一(11個)的SNPs風(fēng)險區(qū)域位于AR結(jié)合區(qū)域。風(fēng)險SNPs在AR結(jié)合位點的顯著性富集表明這些SNPs對于前列腺癌的發(fā)生可能起到很重要的作用,為未來功能研究提供了指導(dǎo)。同時為了檢驗雄激素受體結(jié)合位點序列變異與前列腺腫瘤的相關(guān)性,我們系統(tǒng)性的評估,fHH(Johns Hopkins Hospital)和CGEMS(Cancer Genetic Markers of Susceptibility)群體中在AR結(jié)合位點區(qū)域SNPs與前列腺腫瘤風(fēng)險的相關(guān)性。我們的研究表明前列腺腫瘤相關(guān)SNPs位點顯著性地富集于AR結(jié)合位點。同時,AR區(qū)域新發(fā)現(xiàn)的風(fēng)險相關(guān)SNPs更容易顯著性地重復(fù)出現(xiàn)。這一結(jié)果與我們前期計算的風(fēng)險SNPs富集于AR結(jié)合區(qū)域的結(jié)果一致。最后,我們的研究結(jié)果表明與易感SNPs關(guān)聯(lián)并由雄激素受體所介導(dǎo)的調(diào)節(jié)機制會影響前列腺腫瘤的風(fēng)險。由于我們的研究結(jié)果主要根據(jù)生物信息分析所得,所得結(jié)果仍需進一步的實驗驗證和更深入的分子機理分析。鑒于前列腺癌的發(fā)生是一個漫長的過程,因此本項目組推斷：正常前列腺組織AR結(jié)合位點序列遺傳變異可能改變AR對靶點結(jié)合能力,影響雄激素及其受體AR對下游靶基因和融合基因的調(diào)控,導(dǎo)致個體前列腺癌發(fā)生發(fā)展差異。同時基于對前列腺癌SNPs的系統(tǒng)性分析,以及基因結(jié)構(gòu)信息、轉(zhuǎn)錄因子結(jié)合位點信息、表觀遺傳信息、蛋白翻譯后修飾信息、RNA編輯等信息,我們開發(fā)了SNP功能注釋分析平臺FunSNP (Functional Annotation System for SNP),以便為分子生物分析人員在進行疾病分析時提供更多有用的信息。
[Abstract]:Prostate cancer (Prostate Cancer PCa) is one of the most common malignancy in men. Past studies have revealed the androgen and its receptor (Androgen receptor, AR) by combining the androgen response element (androgen-response, elements, AREs) downstream target genes involved in basic pathogenesis of prostate cancer. Because most according to relevance analysis the genomic identification and prostate cancer risk associated SNPs (SNPs) are located in the protein encoding region, so the influence mechanism of SNPs risk of prostate cancer is unclear. In this study, we use a series of bioinformatics tools and databases for molecular mechanism of susceptibility to SNPs provides new insights we have. Identification of early and confirmed 33 prostate cancer risk related SNPs in-depth analysis function. We use this SNPs to 33 Area and linkage disequilibrium (LD) (R2 = 0.5) and the other SNPs mapped to the genome annotation database, including the Encyclopedia of DNA elements (ENCODE), UCSC has defined 11 genomic regulatory element database and ChIP-chip technology through the defined androgen receptor binding sites (AR). Then through the analysis and evaluation of these enrichment the risk of SNP region is enriched to different annotation system. The risk of SNP region of non accidental significant enrichment in the two note group, including AR binding sites (P=0.003) and FoxAl binding sites (P=0.05). In addition, there are about 1/3 (11) of the SNPs risk area is located in the AR binding domain of SNPs in significant risk. The binding site of AR enrichment suggest that these SNPs for prostate cancer may play a very important role, provides guidance for future research. At the same time in order to test the function of androgen receptor binding sites and sequence variation Correlation of prostate cancer, we evaluated the system of the fHH (Johns Hopkins Hospital) and CGEMS (Cancer Genetic Markers of Susceptibility) group associated loci region SNPs and prostate cancer risk with AR. Our study shows that prostate cancer related SNPs locus significantly enriched in the AR binding site. At the same time, the risks associated SNPs found AR region significantly more easily repeated. This result with our previous calculation of the risk of SNPs enriched in the AR binding region of the results. Finally, the results of our study show that with the susceptible SNPs Association and regulation mechanism mediated by the androgen receptor mediated will affect the risk of prostate cancer. Because we the research results mainly based on biological information analysis, analysis of the results still need further experimental verification and further molecular mechanism. In view of the development of prostate cancer Life is a long process, so the project group concluded: normal prostate tissue AR binding sequence genetic variants may alter the AR binding ability of the target, effect of androgen and its receptor AR regulates transcription of downstream target genes and fusion gene, led the development of prostate cancer. At the same time, individual difference analysis on prostate cancer SNPs based on the information and gene structure, transcription factor binding site information, epigenetic information, protein post-translational modification, RNA editing and other information, we have developed a SNP function annotation analysis platform FunSNP (Functional Annotation System for SNP), in order to analyze the molecular biology in disease analysis to provide more useful information.

【學(xué)位授予單位】：浙江大學(xué)
【學(xué)位級別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2016
【分類號】：R737.25

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本文編號：1608365