本文選題：糖尿病腎病　切入點：CD36　出處：《河北醫(yī)科大學(xué)》2016年博士論文　論文類型：學(xué)位論文

【摘要】：目的:在發(fā)展中國家,糖尿病是導(dǎo)致慢性腎衰的主要原因之一,在全球范圍內(nèi)擁有很高的發(fā)病率和死亡率。在糖尿病引起的微血管并發(fā)癥中,糖尿病腎病(diabetic nephropathy,DN)是糖尿病引起終末期慢性腎功能衰竭(Chronic Renal Failure,CRF)加重患者死亡的重要原因。許多機制參與糖尿病腎病的疾病過程,包括代謝和血流動力學(xué)改變,炎癥和氧化應(yīng)激反應(yīng),腎素血管緊張素系統(tǒng)的激活等。其中高糖環(huán)境誘導(dǎo)的炎癥和氧化應(yīng)激在糖尿病腎病的進(jìn)展中起到的作用得到越來越多的認(rèn)可。大量研究顯示,活性氧(reactive oxygen species,ROS)的生成增多是糖尿病高血糖環(huán)境誘導(dǎo)腎臟形態(tài)學(xué)及功能損傷的原始動力。在糖尿病腎病腎小管細(xì)胞,高糖環(huán)境能夠促進(jìn)晚期糖基終末產(chǎn)物(advanced glycation end products,AGEs)生成增加,腎素血管緊張素系統(tǒng)(angiotensin II,Ang II)及蛋白激酶C(Protein kinase,PKC)信號通路的激活等,均可導(dǎo)致ROS生成增加,加重氧化應(yīng)激反應(yīng)。同時,越來越多的研究認(rèn)為,糖尿病高血糖、氧化應(yīng)激反應(yīng)等多種因素均能激活炎癥相關(guān)信號通路,包括細(xì)胞粘附分子、生長因子的生成增加、腎臟間質(zhì)炎癥細(xì)胞的浸潤、前炎癥因子的釋放。糖尿病腎臟的炎癥反應(yīng)一方面激活JNK、NF-k B及P38MAPK等信號通路,另一方面誘導(dǎo)ROS的生成增多。炎癥與氧化應(yīng)激相互作用,加重腎間質(zhì)纖維化(Renal Interstitial Fibrosis,RIF),促進(jìn)腎損害的發(fā)生。然而糖尿病腎病腎組織的炎癥及氧化應(yīng)激的發(fā)生機制尚未完全闡明。CD36屬于B組清道夫受體家族,最早被命名為血小板膜糖蛋白IV,是一種細(xì)胞表面單鏈跨膜糖蛋白。CD36在巨噬細(xì)胞、微血管內(nèi)皮細(xì)胞、血小板及上皮細(xì)胞等多種細(xì)胞表面表達(dá),參與機體的多種生物學(xué)過程,具有多種功能。有研究顯示,在慢性腎臟疾病、缺血性腦卒中、動脈粥樣硬化及代謝紊亂等多種疾病狀態(tài)下,CD36均能夠參與調(diào)解炎癥反應(yīng),介導(dǎo)機體氧化應(yīng)激。新近的研究發(fā)現(xiàn),白蛋白及AGEs均能夠促進(jìn)腎小管上皮細(xì)胞表達(dá)CD36,敲除CD36表達(dá)能夠明顯減少白蛋白及AGEs誘導(dǎo)的腎組織炎癥及纖維化改變。在高脂飲食喂養(yǎng)的單側(cè)輸尿管結(jié)扎小鼠模型體內(nèi),下調(diào)CD36表達(dá)能夠通過抑制NF-k B等前炎癥信號通路,抑制機體炎癥反應(yīng)及ROS生成。而在對糖尿病腎病的研究中同樣發(fā)現(xiàn),高糖能夠促進(jìn)腎小管上皮細(xì)胞表達(dá)CD36,增加的CD36能夠通過激活p38MAPK等信號通路參與高糖誘導(dǎo)的腎小管上皮細(xì)胞凋亡的發(fā)生。Yang等則發(fā)現(xiàn),CD36能夠通過活化TGF-β1/CTGF等相關(guān)信號通路參與糖尿病腎病腎小管間質(zhì)纖維化的發(fā)生。綜上可見,CD36與炎癥、氧化應(yīng)激及纖維化改變密切相關(guān),而炎癥及氧化應(yīng)激又是糖尿病腎病發(fā)病機制之一,由此我們推斷CD36很可能參與糖尿病腎病的發(fā)生發(fā)展。SS-31(D-Arg-2’,6’-dimethyltyrosine-Lys-Phe-NH2)是一種線粒體定位,具有抗氧化作用的小分子肽。通過清除線粒體內(nèi)過度生成的ROS及抑制線粒體ROS生成,發(fā)揮抗氧化作用。有研究證明,在胰島細(xì)胞,SS-31能夠抑制線粒體膜電位下降,增加胰島細(xì)胞存活率,抑制胰島細(xì)胞凋亡。在高糖刺激的人視網(wǎng)膜細(xì)胞中,SS-31同樣能夠抑制線粒體ROS生成,穩(wěn)定細(xì)胞線粒體膜電位。在對缺血再灌注腦損傷及單側(cè)輸尿管結(jié)扎動物模型中研究者發(fā)現(xiàn),SS-31與機體氧化應(yīng)激關(guān)系密切。我們的前期研究也發(fā)現(xiàn),在糖尿病腎病,SS-31能夠抑制線粒體ROS生成,保護(hù)線粒體功能,減少腎臟細(xì)胞凋亡等,從而起到保護(hù)腎臟的作用。而新近的研究認(rèn)為,缺血性腦卒中小鼠體內(nèi),SS-31的抗氧化應(yīng)激作用是通過一個CD36依賴的途徑實現(xiàn)的。提示SS-31的抗氧化作用機制可能與CD36相關(guān)。因此,在本課題中,我們首先檢測了CD36在糖尿病腎臟中的表達(dá)情況,進(jìn)一步應(yīng)用基因敲除技術(shù)敲低CD36表達(dá),觀察糖尿病腎小管上皮細(xì)胞在炎癥、氧化應(yīng)激及纖維化等方面改變,從而探討CD36在糖尿病腎病發(fā)生、發(fā)展中的作用機制。除此之外,我們研究了抗氧化肽SS-31與CD36的關(guān)系,為糖尿病腎病治療提供新靶點。方法:1糖尿病腎病臨床患者、db/db小鼠腎臟組織及高糖培養(yǎng)的HK-2細(xì)胞中CD36蛋白檢測臨床患者腎臟標(biāo)本包括2型糖尿病腎病組(DM group)10例及對照組(control group)10例。其中10例2型糖尿病腎病患者均為經(jīng)病史、臨床檢查及腎穿刺活檢病理確診為糖尿病腎病患者。10例對照組來自腎臟腫瘤患者遠(yuǎn)離腫瘤的瘤旁組織(5cm)。各組腎臟組織常規(guī)石蠟包埋、切片。采用H.E染色、PAS染色及Masson染色技術(shù)檢測各組腎臟病理改變情況。采用免疫組織化學(xué)方法檢測各組CD36蛋白表達(dá);動物標(biāo)本收集:8周齡、SPF級、健康、雄性C57BL/ks db/db小鼠(40±2.5g)8只及雄性C57BL/ks db/m對照小鼠(20±2.5g)8只,購自常州卡文斯實驗動物有限公司。于溫度22±2°C,相對濕度55±2%環(huán)境下常規(guī)喂養(yǎng),于小鼠20周齡時處死取材,留取尿液及血清;取部分腎組織置于4%多聚甲醛固定,用于光鏡觀察;部分腎皮質(zhì)組織經(jīng)液氮速凍后保存于-80°C冰箱,用于提取總蛋白及總RNA進(jìn)行Western blot和Real-time PCR檢測。細(xì)胞標(biāo)本收集:條件永生性人腎小管上皮細(xì)胞HK-2細(xì)胞購自美國模式培養(yǎng)物集存庫(ATCC,American Type Culture Collection)。于5%CO2,37°C CO2培養(yǎng)箱中培養(yǎng)。將實驗HK-2細(xì)胞分成2組:正常糖對照組0h(5.5 mmol/L glucose,NG)、高糖組(30 mmol/L glucose,HG)。將各組細(xì)胞同步化,高糖組于干預(yù)后6h、12h、24h、48h、72 h收集細(xì)胞,分別提取各組細(xì)胞總蛋白及總RNA進(jìn)行相關(guān)指標(biāo)的檢測。2敲低CD36對高糖誘導(dǎo)的HK-2細(xì)胞炎癥、氧化應(yīng)激及轉(zhuǎn)分化的影響制備CD36si RNA,應(yīng)用Lipofectamine 2000轉(zhuǎn)染試劑將其轉(zhuǎn)染HK-2細(xì)胞。將實驗HK-2細(xì)胞分成5組:正常糖對照組(5.5 mmol/L glucose,NG)、正常糖+高滲對照組(5.5 mmol/L glucose+24.5 mmol/L mannitol,M)、高糖組(30 mmol/L glucose,HG)、高糖+CD36si RNA轉(zhuǎn)染組(30 mmol/L glucose+CD36si RNA,si RNA)、高糖+SSO組(30 mmol/L glucose+0.5m M SSO,SSO)。分別經(jīng)細(xì)胞同步化、分組干預(yù)刺激48小時后收集細(xì)胞;Western blot檢測CD36、NF-k B、Histone3、p-iκB、Total iκB、ERK1/2、p-ERK1/2、Collagen I、Fibronectin、α-SMA、E-cadherin、TGF-β1、CTGF,Smad2、p-Smad2蛋白表達(dá);Real-time PCR檢測CD36、α-SMA、E-cadherin、TGF-β1及CTGF m RNA表達(dá);ELISA檢測細(xì)胞上清中IL-1β、MCP-1、TNF-α、Collagen I、Fibronectin分泌。細(xì)胞免疫熒光染色檢測CD36、NF-k B、α-SMA及E-cadherin的表達(dá);流式細(xì)胞儀檢測ROS。為檢測CD36與氧化應(yīng)激關(guān)系,加用細(xì)胞及線粒體ROS抑制劑NAC及Tempol,將實驗細(xì)胞分為6組:正常糖對照組(5.5 mmol/L glucose,NG)、正常糖+高滲對照組(5.5 mmol/L glucose+24.5 mmol/L mannitol,M)、高糖組(30 mmol/L glucose,HG)、高糖+NAC組(30 mmol/L glucose+5 mmol/L N-Acety-L Gysteine,NAC)、高糖+Tempol組(30 mmol/L glucose+2mmol/L Tempol,Tempol)、高糖+NAC+Tempol組(30 mmol/L glucose+5mmol/L N-Acety-L-Gysteine+2 mmol/L Tempol,NT)分別經(jīng)細(xì)胞同步化、分組干預(yù)刺激48小時后收集細(xì)胞,應(yīng)用Western blot及Real-time PCR檢測CD36蛋白及m RNA表達(dá)。3抗氧化肽SS-31對db/db小鼠腎臟及高糖刺激的HK-2細(xì)胞CD36表達(dá)的影響動物實驗:6~8周齡雄性db/db小鼠隨機分為:db/db糖尿病組(db/db)、db/db糖尿病+SS-31藥物干預(yù)組(db/db+SS-31)。同周齡雄性db/m小鼠作為正常對照組(db/m)及db/m+SS-31藥物干預(yù)對照組(db/m+SS-31)。db/db+SS-31和db/m+SS-31組以SS-31(3 mg/kg)腹腔注射,每天一次持續(xù)12周。每2周檢測一次血糖水平。于動物20周齡時處死動物取材,同時記錄腎重、體重。留取血和尿標(biāo)本檢測血糖(Glu)、24小時尿蛋白定量(UPE)、肌酐(Scr)。采用PAS染色技術(shù)檢測各組腎臟病理改變情況。ELISA法檢測尿中MDA及8-OHd G含量。Western blot法檢測Mn SOD、CAT、NOX4、p22、CD36、NF-κB蛋白表達(dá),Real-time PCR檢測Mn SOD、CAT、NOX4、p22、CD36m RNA表達(dá)。免疫組織化學(xué)染色檢測CD36表達(dá)。細(xì)胞實驗:將實驗HK-2細(xì)胞分成4組:正常糖對照組(5.5 mmol/L glucose,NG)、正常糖+高滲對照組(5.5 mmol/L glucose+24.5 mmol/L mannitol,M)、高糖組(30 mmol/L glucose,HG)、高糖+SS-31藥物干預(yù)組(30 mmol/L glucose+100n M SS-31,SS-31)。分別經(jīng)細(xì)胞同步化、于刺激48 h后收集細(xì)胞。Western blot檢測Mn SOD、CAT、NOX4、p22、CD36、NF-κB蛋白表達(dá),Real-time PCR檢測Mn SOD、CAT、NOX4、p22、CD36m RNA表達(dá)。免疫細(xì)胞熒光染色檢測各組NF-κB及CD36的表達(dá);流式細(xì)胞儀檢測線粒體ROS水平。結(jié)果:1 CD36在糖尿病腎組織表達(dá)情況1對照組腎組織未見明顯異常;DN組腎小球體積增大,基底膜彌漫或不規(guī)則增厚,細(xì)胞外基質(zhì)增多,部分腎小管上皮細(xì)胞出現(xiàn)空泡變性,間質(zhì)纖維化。2對照組腎組織未見明顯CD36表達(dá),與對照組相比,DN組CD36表達(dá)明顯增加(P0.05),且CD36主要在近端腎小管上皮細(xì)胞表達(dá),遠(yuǎn)端腎小管表達(dá)較少,腎小球及腎間質(zhì)未見明顯表達(dá)。3db/db組小鼠空腹血糖及腎重/體重增加明顯。與db/m組相比,db/db組小鼠血肌酐及24小時尿蛋白量較db/m組均明顯增多(P0.05)。4與db/m組相比,db/db組小鼠腎臟CD36蛋白表達(dá)及m RNA水平明顯增加(P0.05)。CD36表達(dá)主要分布在近端腎小管上皮細(xì)胞,遠(yuǎn)端腎小管表達(dá)較少,腎小球及腎間質(zhì)未見明顯表達(dá)。5CD36蛋白表達(dá)及m RNA水平于高糖刺激HK-2細(xì)胞6h表達(dá)增加,于48h達(dá)高峰,呈現(xiàn)時間依賴性,于72h有所下降(P0.05)。CD36于細(xì)胞膜表達(dá)最多,胞漿線粒體可見部分表達(dá)。2敲低CD36對高糖誘導(dǎo)的HK-2細(xì)胞炎癥及氧化應(yīng)激的影響1與NG組相比,HG組HK-2細(xì)胞上清中炎癥因子IL-1β、MCP-1、TNF-α分泌明顯增加(P0.05)。而CD36si RNA敲除及CD36抑制劑SSO干預(yù)均能夠明顯抑制高糖誘導(dǎo)的HK-2細(xì)胞炎癥因子IL-β1、MCP-1、TNF-α的分泌(P0.05)。2與NG組相比,HG組炎癥相關(guān)信號通路NF-k B、iκB及ERK1/2活化明顯增加(P0.05)。CD36si RNA敲除及CD36抑制劑SSO干預(yù)均能抑制NF-k B、iκB及ERK1/2活化(P0.05)。3與NG組相比,HG組HK-2細(xì)胞線粒體ROS生成明顯增加(P0.05)。而與HG組相比,CD36si RNA敲除及CD36抑制劑SSO干預(yù)均能抑制高糖誘導(dǎo)的ROS生成增多(P0.05)。4與NG組相比,HG組HK-2細(xì)胞CD36蛋白表達(dá)及m RNA水平明顯增加(P0.05)。與HG組相比。NAC干預(yù)、Tempol干預(yù)及NAC+Tempol能抑制高糖上調(diào)的CD36表達(dá)(P0.05)。3敲低CD36對高糖誘導(dǎo)的HK-2細(xì)胞轉(zhuǎn)分化的影響1NG組與M組HK-2細(xì)胞上皮細(xì)胞邊界清晰,呈鵝卵石樣貼壁生長。HG組與載體對照組HK-2細(xì)胞邊界不清,胞體狹長;CD36si RNA敲除及應(yīng)用CD36抑制劑SSO組細(xì)胞較HG組細(xì)胞形態(tài)有所改善。2與NG組相比,HG組HK-2細(xì)胞表達(dá)及分泌Collagen I及Fibronectin明顯增加(P0.05)。與HG組相比,CD36si RNA敲除及CD36抑制劑SSO干預(yù)均能抑制高糖誘導(dǎo)的HK-2細(xì)胞表達(dá)及分泌Collagen I及Fibronectin(P0.05)。3與NG組相比,HG組E-cadherin蛋白表達(dá)及m RNA水平明顯減少而α-SMA蛋白表達(dá)及m RNA水平顯著增加(P0.05)。敲低CD36和應(yīng)用CD36抑制劑SSO干預(yù)能夠顯著抑制HG下調(diào)的E-cadherin表達(dá),減少高糖誘導(dǎo)的α-SMA高表達(dá)(P0.05)。4與NG組相比,HG糖組TGF-β1及CTGF蛋白表達(dá)及m RNA水平顯著增加(P0.05)。敲低CD36和應(yīng)用CD36抑制劑SSO干預(yù)能夠顯著抑制HG誘導(dǎo)的TGF-β1及CTGF過表達(dá)(P0.05)。5與NG組相比,高糖組HK-2細(xì)胞Smad2磷酸化水平顯著升高(P0.05)。CD36敲低組與應(yīng)用CD36抑制劑SSO干預(yù)組細(xì)胞Smad2磷酸化水平明顯低于高糖組(P0.05)。4抗氧化肽SS-31對db/db小鼠腎臟及高糖刺激的HK-2細(xì)胞CD36表達(dá)的影響1db/db糖尿病腎病組小鼠腎小球體積輕微增大,基底膜不規(guī)則增厚,系膜基質(zhì)增多,部分腎小管上皮細(xì)胞出現(xiàn)空泡變性。db/db糖尿病腎病組小鼠腎重/體重、尿蛋白(Upro)、空腹血糖(FBG)、肌酐(Scr)比db/m對照組小鼠增加(P0.05)。給予抗氧化肽SS-31治療后FBG未見明顯改變。腎重/體重、Scr、Upro與db/db組比較明顯降低(P0.05)。2與db/m對照組相比,db/db糖尿病腎病組小鼠尿中MDA及8-OHd G含量明顯增加,抗氧化肽SS-31干預(yù)能夠明顯減少小鼠尿MDA及8-OHd G含量。3與db/m對照組相比,db/db糖尿病腎病組小鼠腎組織Mn SOD及CAT蛋白表達(dá)及m RNA水平明顯抑制,NOX4、p22及CD36蛋白表達(dá)和m RNA水平上升,NF-κB活化增加�？寡趸腟S-31藥物干預(yù)能夠上調(diào)糖尿病狀態(tài)下抑制的Mn SOD及CAT蛋白表達(dá)及m RNA水平,抑制糖尿病腎臟高表達(dá)的NOX4、p22、CD36蛋白表達(dá)和m RNA水平及NF-κB活化。4與NG組相比,HG組ROS生成增多。與HG組相比,SS-31藥物干預(yù)能夠抑制ROS生成(P0.05)。5與NG組相比,HG組Mn SOD及CAT蛋白表達(dá)及m RNA水平明顯降低,NOX4、p22、CD36表達(dá)及NF-κB活化增加�？寡趸腟S-31藥物干預(yù)能夠上調(diào)高糖抑制的Mn SOD及CAT蛋白表達(dá)及m RNA水平,抑制高糖誘導(dǎo)的NOX4、p22、CD36過表達(dá)及NF-κB活化(P0.05)。結(jié)論:1在2型糖尿病腎病臨床患者腎小管上皮細(xì)胞、2型糖尿病db/db小鼠腎小管上皮細(xì)胞及高糖培養(yǎng)的HK-2細(xì)胞中CD36表達(dá)增加,且與糖尿病腎臟腎功能水平相關(guān)。提示CD36可能參與腎小管上皮細(xì)胞損傷過程。2敲低CD36及CD36抑制劑SSO干預(yù)能夠減少高糖條件下HK-2細(xì)胞炎癥因子分泌,同時抑制炎癥相關(guān)信號通路的活化。提示,CD36過表達(dá)與高糖誘導(dǎo)腎小管上皮細(xì)胞炎癥狀態(tài)相關(guān)。3敲低CD36及CD36抑制劑SSO干預(yù)能夠減少高糖條件下HK-2細(xì)胞ROS生成,抗氧化劑NAC和(或)Tempol預(yù)均能下調(diào)高糖誘導(dǎo)的HK-2細(xì)胞CD36過表達(dá)。提示,在腎小管上皮細(xì)胞,高糖可能通過ROS途徑上調(diào)CD36表達(dá),CD36過表達(dá)進(jìn)一步加重高糖誘導(dǎo)的ROS生成。4敲低CD36及CD36抑制劑SSO干預(yù)能夠減少高糖條件下HK-2細(xì)胞Collagen I、Fibronectin的表達(dá)及分泌,同時抑制HK-2細(xì)胞EMT。減少EMT相關(guān)信號通路TGF-β1/CTGF及Smad2信號通路的活化。提示,CD36過表達(dá)與高糖誘導(dǎo)腎小管上皮細(xì)胞EMT相關(guān)。5抗氧化肽SS-31能夠減少糖尿病腎病小鼠腎臟肥大,改善血尿生化指標(biāo)水平。SS-31抑制糖尿病腎病小鼠及高糖培養(yǎng)的HK-2細(xì)胞氧化應(yīng)激水平、NADPH氧化酶的激活、CD36過表達(dá)及NF-κB的活化,促進(jìn)Mn SOD及CAT的激活。提示,抗氧化肽SS-31對糖尿病腎臟具有保護(hù)作用,且可能是通過下調(diào)CD36相關(guān)途徑實現(xiàn)的。
[Abstract]:......
【學(xué)位授予單位】：河北醫(yī)科大學(xué)
【學(xué)位級別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2016
【分類號】：R587.2;R692.9

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1 余頡;螺旋藻蛋白酶解工藝的優(yōu)化及抗氧化肽的分離鑒定[D];華中農(nóng)業(yè)大學(xué);2015年

2 張曉娟;豬肺中有效生物活性物質(zhì)的提取、分離與性質(zhì)研究[D];西南科技大學(xué);2015年

3 冷帥辰;長白山松仁抗氧化肽的制備、分離純化及鑒定[D];吉林農(nóng)業(yè)大學(xué);2015年

4 武瓊;裂壺藻蛋白源抗氧化肽的制備分離及穩(wěn)定性研究[D];中國海洋大學(xué);2015年

5 孫威;麥胚抗氧化肽RVF對SH-SY5Y細(xì)胞氧化損傷的保護(hù)作用及其機理研究[D];長沙理工大學(xué);2013年

6 陳秀琴;鮑魚內(nèi)臟酶解蛋白質(zhì)制備抗氧化肽的研究[D];福建農(nóng)林大學(xué);2013年

7 高久香;Limnonectes Fragilis皮膚抗氧化肽的分離純化、基因克隆及結(jié)構(gòu)功能研究[D];大連理工大學(xué);2014年

8 曾婷;酶法制備大豆抗氧化肽的研究[D];東北農(nóng)業(yè)大學(xué);2009年

9 劉振家;小麥胚芽抗氧化肽的制備以及富集研究[D];江南大學(xué);2009年

10 樸姍善;乳清抗氧化肽的工藝探索與活性分析[D];吉林大學(xué);2012年

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