本文關(guān)鍵詞： 腎移植 供者特異性抗體 抗體介導(dǎo)排斥反應(yīng) 濾泡輔助性T細(xì)胞 調(diào)節(jié)性T細(xì)胞 B細(xì)胞淋巴瘤-6　出處：《天津醫(yī)科大學(xué)》2017年博士論文　論文類型：學(xué)位論文

【摘要】：目的:探討腎移植術(shù)后新發(fā)供者特異性抗體(DSA)的危險(xiǎn)因素。探討Tfh細(xì)胞數(shù)量、Tfh/Treg比例失衡與腎移植術(shù)后新發(fā)DSA的關(guān)系,為預(yù)防和治療新發(fā)DSA提供新的策略。方法:入選2013年1月1日到2013年12月31日在我院行腎移植,術(shù)后能在我院常規(guī)隨訪的218名腎移植患者,隨訪3年,收集臨床資料。采用免疫磁珠熒光液相芯片(Luminex)技術(shù)檢測腎移植術(shù)后3、6、12、24、36個(gè)月血清中DSA抗體以及C1q+DSA。分析新發(fā)DSA的發(fā)生率、產(chǎn)生時(shí)間、抗體特征以及對移植腎存活的影響。分析補(bǔ)體C1q+DSA的特點(diǎn)。根據(jù)DSA結(jié)果分為DSA陽性組(n=31)和DSA陰性(n=187),采用單因素和多因素分析兩組間的臨床資料,得出影響新發(fā)DSA的危險(xiǎn)因素。入選2013年9月至2014年9月在我院行腎移植術(shù)患者,入選時(shí)術(shù)后隨訪時(shí)間均大于1年,根據(jù)術(shù)后新發(fā)DSA情況分為DSA陽性組30例,DSA陰性組30例和健康對照組30例。各組間根據(jù)性別、年齡進(jìn)行匹配。應(yīng)用流式細(xì)胞術(shù)檢測三組間外周血中淋巴細(xì)胞亞群Tfh細(xì)胞(CD4+CXCR5+T)、Treg細(xì)胞、CD19+CD38+B細(xì)胞百分比。應(yīng)用實(shí)時(shí)熒光定量聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)(Real time PCR)方法檢測三組間外周血單核細(xì)胞中轉(zhuǎn)錄因子Bcl-6m RNA、Foxp3m RNA、ROR-γt m RNA的表達(dá)水平。ELISA方法檢測三組患者外周血中細(xì)胞因子IL-2、IL-6、IL-10、IL-17、IL-21、BAFF表達(dá)水平。比較三組間Tfh細(xì)胞,Treg細(xì)胞以及轉(zhuǎn)錄因子和細(xì)胞因子的差異,分析它們在新發(fā)DSA的作用。結(jié)果:1、術(shù)后新發(fā)DSA出現(xiàn)的平均時(shí)間為18.7±10.9月,最早為術(shù)后3個(gè)月,術(shù)后1年發(fā)生率為9.2%(20/218),術(shù)后2年累計(jì)發(fā)生率12.9%(28/218),術(shù)后3年累計(jì)發(fā)生率為14.2%(31/218)。2、31名DSA陽性患者中共有39個(gè)DSA陽性位點(diǎn),其中Ⅰ類抗體4個(gè),Ⅱ類抗體35個(gè),其中HLA DQ 30個(gè),占76.9%。新發(fā)DSA以Ⅱ類抗體為主,尤其以DQ抗體最多。3、C1q+DSA的平均熒光強(qiáng)度值(MFI)大于C1q-DSA的MFI(8478±3676vs 4943±2114,P=0.003)。C1q+DSA患者與C1q-DSA患者相比更易發(fā)生抗體介導(dǎo)排斥反應(yīng)(71.4%vs 20%P=0.007)。4、通過二元Logistic逐步回歸模型分析,得出DQ錯(cuò)配(OR:3.870)、環(huán)孢素A(OR:3.330)、CNI藥物濃度低(OR:2.580)為腎移植術(shù)后新發(fā)DSA的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。5、濾泡輔助性T細(xì)胞(Tfh)比例DSA陽性組高于DSA陰性組(8.95±2.01%vs 5.02±1.43%P=0.000)。調(diào)節(jié)性T細(xì)胞(Treg)比例DSA陽性組低于DSA陰性組(2.69±0.77%vs 5.95±1.27%P0.01),差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。陽性組CD19+CD38+B細(xì)胞比例高于DSA陰性組(48.9±7.1%vs 34.5±6.47%P0.01)。6、Tfh/Treg細(xì)胞比值DSA陽性組高于DSA陰性組(3.59±1.41 vs 0.909±0.414P0.001),DSA陽性組Tfh/Treg比值右移。7、分析轉(zhuǎn)錄因子得出DSA陽性組BCL-6 m RNA的表達(dá)量明顯高于DSA陰性組(2.23±0.40 versus 1.90±0.47,P=0.017)。DSA陰性組Foxp3m RNA表達(dá)量顯著高于DSA陽性組(1.12±0.17 verse 0.94±1.90 P=0.003)。DSA陽性組Ro Rγt m RNA表達(dá)量明顯高于DSA陰性組(2.98±0.30 vs 2.65±0.26 P=0.000)。8、細(xì)胞因子表達(dá)發(fā)現(xiàn)DSA陽性組IL-6、IL-17、IL-21、BAFF水平高于DSA陰性組,而IL-10表達(dá)DSA陽性組低于DSA陰性組。結(jié)論:1、DQ錯(cuò)配、環(huán)孢素A、CNI藥物濃度低是腎移植術(shù)后新發(fā)DSA的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。2、外周血中轉(zhuǎn)錄因子Bcl-6增多,Tfh細(xì)胞數(shù)量增多,IL-21表達(dá)增加是腎移植術(shù)后新發(fā)DSA的原因。3、Tfh/Treg細(xì)胞免疫失衡,Treg細(xì)胞對Tfh細(xì)胞免疫抑制能力減弱可能參與了新發(fā)DSA的產(chǎn)生。4、細(xì)胞因子IL-6、IL-17、IL-21、BAFF參與了新發(fā)DSA的產(chǎn)生,推測通過阻斷這些細(xì)胞因子通路可能阻止新發(fā)DSA的產(chǎn)生。
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【學(xué)位授予單位】：天津醫(yī)科大學(xué)
【學(xué)位級別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2017
【分類號】：R699.2

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