發(fā)布時間：2018-02-26 02:01

  本文關(guān)鍵詞： 活性維生素D p16 腎間質(zhì)性損傷 氧化應(yīng)激　出處：《揚州大學(xué)》2015年碩士論文　論文類型：學(xué)位論文

【摘要】：最新的慢性腎臟病流行病學(xué)調(diào)查結(jié)果顯示：在我國,18歲以上成年人中,CKD的患病率為10.8%,據(jù)此患病率估計,我國目前現(xiàn)有的慢性。腎臟病患者的數(shù)目將達到1.2億,而在這些慢性腎臟病患者中,將會有2%的患者發(fā)展至腎病的終末期,而對于終末期腎病患者而言,其最終的治療方法將是進行腎臟替代治療：即需要透析(腹膜透析或者血液透析)或腎移植來維持生命,毫無疑問這將給我國經(jīng)濟帶來巨大的壓力,而且對腎臟病人本身的生活質(zhì)量及生活品質(zhì)亦有重要的影響,給腎臟病人的家庭經(jīng)濟帶來巨大負擔(dān)。目前多項研究結(jié)果顯示維生素D具有延緩機體衰老的作用,然而活性維生素D是否一樣可以延緩腎臟衰老尚不清楚；有研究認為低維生素D水平是預(yù)測腎臟病進展的新危險因子,而且流行病學(xué)調(diào)查研究發(fā)現(xiàn)血清維生素D水平是慢性腎臟病患者病情進展甚至死亡的反向預(yù)測因子,給予活性維生素D或者其類似物對CKD患者的蛋白尿具有預(yù)防、延緩和治療作用,同時對腎小管間質(zhì)性損傷也具有保護作用。但是維生素D對腎臟作用的作用機制尚不清楚。因此我們提出假設(shè)活性維生素D缺乏能夠通過增加氧化應(yīng)激和DNA損傷,激活P16通路,抑制細胞增殖,誘導(dǎo)細胞衰老、凋亡,激活TGF-β通路從而導(dǎo)致腎間質(zhì)性損傷,引起腎臟纖維化,我們建立P16缺失的維生素D缺乏[1α(OH)ase-/-p16-/-]小鼠模型,分別給予正常飲食或高鈣高磷飲食,利用病理組織學(xué)、細胞生物學(xué)和分子生物學(xué)等方法分析比較該基因型小鼠與野生型小鼠(wT)、P16缺失小鼠(PKO)和維生素D缺乏(CKO)小鼠的表型變化差異。該項研究首先統(tǒng)計正常飲食的四種基因型小鼠10月齡內(nèi)的生存率,結(jié)果發(fā)現(xiàn)：正常飲食的wT及PKO小鼠至10月齡時生存率為100%,而CKO小鼠平均生存期為10周,DKO小鼠平均生存期延長至20周。并分析比較了10周齡的高鈣磷飲食四種基因型小鼠體型體重及腎臟大小重量的變化,結(jié)果顯示：高鈣磷飲食的CKO小鼠較WT小鼠體型變小,體重變輕,腎臟外形偏變小、重量變輕,而DKO小鼠與CKO小鼠相比,小鼠及腎臟變大變重,但達不到WT小鼠水平。以上結(jié)果說明P16基因的缺失能夠延長活性維生素D缺失小鼠生存期,并可以改善腎臟的生長發(fā)育。為了明確P16缺失改善維生素D缺乏導(dǎo)致的小鼠腎臟損傷是否與改善鈣磷代謝有關(guān),我們檢測了10周齡高鈣磷飲食及正常飲食的四種基因型小鼠血清鈣、磷水平的變化。結(jié)果發(fā)現(xiàn)：血清鈣磷水平在PKO小鼠未見顯著性變化,正常飲食1α(OH)ase-/-和1α(OH)ase-/-p16-/-小鼠均表現(xiàn)為低鈣血癥,而給予高鈣磷飲食后則糾正了這項異常。這項結(jié)果說明p16缺失改善活性維生素D缺乏引起的腎臟損傷與鈣磷代謝變化無關(guān)。為了明確P16基因缺失能否改善維生素D缺乏引起的腎臟損傷,我們比較分析了10周齡高鈣磷飲食的四種基因型小鼠腎臟表型的改變。結(jié)果顯示：腎臟表型在p16-/-小鼠未見顯著性變化,腎臟皮髓質(zhì)厚度、膠原陽性百分率、Ki67陽性細胞百分率、SOD1陽性面積和Cyclin D/E、SOD1蛋白表達水平在1α(OH)ase-/-小鼠均明顯降低,在1α(OH)ase-/-p16-/-小鼠則明顯增加；β-Gal、α-SMA、Ⅰ型膠原陽性細胞面積、TUNEL陽性細胞百分率Wnt16、p53、p21和Caspase-3蛋白表達水平、ROS水平和Chk2、γ-H2AX陽性細胞百分率在1α(0H)ase-/-小鼠均明顯增加,在1α(OH)ase-/-p16-/-小鼠較1α(OH)ase-/-小鼠明顯降低。以上結(jié)果證明p16缺失通過抑制氧化應(yīng)激和DNA損傷,促進細胞增殖,抑制細胞衰老和凋亡,減少纖維化,從而改善活性維生素D缺乏引起的腎臟間質(zhì)性損傷。本項研究一方面闡述了活性維生素D在腎臟間質(zhì)性損傷中的作用及其作用機制,另一方面為臨床上預(yù)防、延緩、治療腎臟病的新方法提供了理論和實驗依據(jù),有較深刻的臨床意義。
[Abstract]:......
【學(xué)位授予單位】：揚州大學(xué)
【學(xué)位級別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2015
【分類號】：R692;R591.44

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本文編號：1536039