本文關(guān)鍵詞： 甘露糖結(jié)合凝集素 糖尿病腎病 1型糖尿病 風(fēng)險(xiǎn)　出處：《山東大學(xué)》2016年博士論文　論文類型：學(xué)位論文

【摘要】：研究背景：隨著工業(yè)的發(fā)展和人們生活方式的改變,中國(guó)成年人糖尿病(diabetes mellitus, DM)的患病率近年來(lái)一直在增加。2007～2008年,中華醫(yī)學(xué)會(huì)糖尿病學(xué)分會(huì)(CDS)在我國(guó)部分地區(qū)開(kāi)展的糖尿病流行病學(xué)調(diào)查顯示,在20歲以上的人群中,糖尿病患病率為9.7%,糖尿病前期的比例為15.5%,中國(guó)成人糖尿病總數(shù)達(dá)9240萬(wàn),糖尿病前期患者達(dá)1.482億。2010年,中國(guó)國(guó)家疾病控制中心和中華醫(yī)學(xué)會(huì)內(nèi)分泌學(xué)分會(huì)調(diào)查了中國(guó)18歲以上人群糖尿病的患病情況,應(yīng)用WH01999年的診斷標(biāo)準(zhǔn)顯示糖尿病患病率為9.7%,再次證實(shí)我國(guó)可能已成為世界上糖尿病患病人數(shù)最多的國(guó)家,若同時(shí)以糖化血紅蛋白(HbAlc)≥6.5%作為糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn),則其患病率為11.6%。這些結(jié)果表明,糖尿病已經(jīng)成為中國(guó)的一個(gè)重大公共衛(wèi)生問(wèn)題,采取針對(duì)糖尿病的預(yù)防和治療的策略是必要的。糖尿病不僅給患者帶來(lái)了肉體和精神上的損害并導(dǎo)致壽命的縮短,還給個(gè)人和國(guó)家?guī)?lái)了沉重的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。2012年美國(guó)診斷糖尿病的估計(jì)總費(fèi)用為2450億美元,包括1760億美元的直接醫(yī)療費(fèi)用和690億美元的生產(chǎn)力降低。2007年我國(guó)糖尿病年直接醫(yī)療費(fèi)用為260億美元,預(yù)計(jì)到2030年將增長(zhǎng)至472億美元。這些估計(jì)凸顯了糖尿病給社會(huì)帶來(lái)的巨大負(fù)擔(dān)。社會(huì)負(fù)擔(dān)還包括痛苦和折磨等無(wú)形負(fù)擔(dān)(精神負(fù)擔(dān))、義務(wù)護(hù)工提供的護(hù)理資源以及未確診的糖尿病患者的相關(guān)的負(fù)擔(dān)。上述結(jié)果表明,糖尿病花費(fèi)占醫(yī)療保健支出的很大一部分,并將繼續(xù)在未來(lái)給衛(wèi)生預(yù)算造成沉重的負(fù)擔(dān)。采取預(yù)防干預(yù)、篩查和有效的治療策略可以有效地降低糖尿病的發(fā)病率和并發(fā)癥,因此節(jié)約成本和支出。良好的血糖控制對(duì)T1DM患者的生存和生活質(zhì)量是非常重要的。高血糖是糖尿病組織損傷的始動(dòng)因素,已在DCCT(Diabetes Control and Complications Trial)和UKPDS(U. K. Prospective Diabetes Study)研究中得到證實(shí)。在Lainz T1DM隊(duì)列研究中,13.0%死亡率和5.6%腎臟替代治療(renal replacement therapy, RRT)直接與血糖控制差相關(guān)。糖化血紅蛋白值越高,死亡率越高,需RRT的機(jī)率越大(P0.04)。Cox比例風(fēng)險(xiǎn)分析顯示,年齡、男性、糖化血紅蛋白增加、蛋白尿、肌酐清除率降低是死亡率的預(yù)測(cè)因子(P0.05); RRT的預(yù)測(cè)因子是蛋白尿(P0.001)、肌酐清除率下降(P0.001)和糖化血紅蛋白(P=0.06)。在kaplan meier分析中,死亡率與血糖控制差呈線性相關(guān),而需RRT的機(jī)率在糖化血紅蛋白大約8.5%的閾值時(shí)上升。糖尿病腎病(diabetic kidney disease, DKD)是終末期腎病的主要原因,并且與死亡率增加、心血管疾病有關(guān)。在美國(guó),糖尿病腎病約占新發(fā)終末期腎病病例的45%,所有終末期腎病病例的55%。蛋白尿是糖尿病的常見(jiàn)并發(fā)癥和終末期腎病的主要原因。AusDiab研究發(fā)現(xiàn),蛋白尿在已確診的糖尿病患者中是很常見(jiàn)的。糖尿病患者蛋白尿的患病率為25.3%(微量白蛋白尿和大量白蛋白尿患病率分別為21%和4.3%),蛋白尿的患病率隨血糖的升高而增加,DM病程與蛋白尿的患病率密切相關(guān),DM病程4年,蛋白尿的患病率為20.9%,如果DM病程大于或等于20年,蛋白尿的患病率則升為54.1 % Logistic回歸模型確定年齡、糖尿病病程、收縮壓、吸煙、體重指數(shù)和糖化血紅蛋白水平是蛋白尿的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。糖尿病并發(fā)慢性腎臟疾病時(shí)經(jīng)常表現(xiàn)為腎小球?yàn)V過(guò)率(glomerular filtration rate, GFR)的下降和/或蛋白尿。DKD患者中尿常規(guī)檢測(cè)出臨床蛋白尿陽(yáng)性后約5～10年將不可逆地發(fā)展到終末期腎病(End Stage Renal Disease, ESRD)。在糖尿病KEEP(the National Kidney Foundation's Kidney Early Evaluation Program, KEEP)研究中,對(duì)42761例DM患者平均隨訪4年調(diào)查研究發(fā)現(xiàn),從沒(méi)有蛋白尿進(jìn)展為大量蛋白尿,DM患者進(jìn)入ESRD的比例從0.2/千人/年增加到220.4/千人/年,同時(shí)全因死亡率從3.1/千人/年增加到73.7/千人/年。估計(jì)腎小球?yàn)V過(guò)率(estimated GFR, eGFR)、蛋白尿分別與糖尿病死亡率和進(jìn)展至終末期腎病(ESRD)獨(dú)立相關(guān),eGFR和蛋白尿有很強(qiáng)的協(xié)同預(yù)測(cè)作用。然而,糖尿病患者腎小球功能的下降并不總是與微量白蛋白尿和大量白蛋白尿相關(guān)。尿白蛋白排泄率(albumin excretion rate, AER)增加被認(rèn)為是糖尿病腎病的第一個(gè)臨床標(biāo)志,然而,有些糖尿病患者可能以腎小球?yàn)V過(guò)率(GFR)降低或高血壓為首發(fā)表現(xiàn)。有些糖尿病患者長(zhǎng)期尿白蛋白正常而存在糖尿病腎損傷。大量白蛋白尿是eGFR下降和進(jìn)展為持續(xù)eGFR60ml/min/1.73 m2的強(qiáng)預(yù)測(cè)因子。然而,單獨(dú)采用白蛋白排泄率(AER)篩查將會(huì)漏診24%的持續(xù)eGFR受損的患者。腎小球?yàn)V過(guò)率(GFR)和AER的變化在診斷DKD時(shí)有時(shí)不一致,這就要求我們尋找新的診斷標(biāo)記物。對(duì)早期糖尿病腎病患者進(jìn)行有效的干預(yù),將會(huì)控制或延緩腎病的進(jìn)展,減少糖尿病腎病的負(fù)擔(dān)。因此,早期診斷是關(guān)鍵。目前臨床用來(lái)評(píng)估腎功能損害程度的主要指標(biāo)是腎小球?yàn)V過(guò)率(GFR),尿素氮(BUN),血肌酐(SCr)和尿常規(guī),但這些指標(biāo)在反映早期腎臟損害方面的靈敏度不夠好。因此,探討糖尿病腎病的發(fā)病機(jī)制,尋找敏感、簡(jiǎn)便的實(shí)驗(yàn)室診斷指標(biāo)用于早期DKD的診斷顯得尤為重要。1型糖尿病(又稱胰島素依賴型糖尿病,insulin-dependent diabetes mellitus, IDDM)是一種器官特異性自身免疫性疾病,是由于分泌胰島素的胰島β細(xì)胞受到自身反應(yīng)性細(xì)胞及其介質(zhì)破壞而導(dǎo)致。Th1、Th2細(xì)胞和它們的反應(yīng)介質(zhì)參與了胰島β細(xì)胞破壞。目前糖尿病腎病也被認(rèn)為是一種炎癥性疾病。炎癥在糖尿病腎病的發(fā)病機(jī)制中起著重要作用。糖尿病患者的腎組織中細(xì)胞粘附分子、生長(zhǎng)因子、趨化因子和促炎細(xì)胞因子的表達(dá)增加以及血清和尿中的細(xì)胞因子和細(xì)胞粘附分子,均與蛋白尿有關(guān)。C反應(yīng)蛋白和白細(xì)胞介素一6的濃度增加,提示存在炎癥。低度炎癥標(biāo)記物與1型糖尿病患者的糖尿病腎病有關(guān)。炎性細(xì)胞因子,主要是IL-1、IL-6和IL-18,以及TNF-a參與了糖尿病腎病的發(fā)生和發(fā)展。炎癥可能參與早期免疫對(duì)胰腺β細(xì)胞攻擊的誘導(dǎo)和放大,在后期則穩(wěn)定和維持胰島炎。炎癥介質(zhì)可能有助于抑制β細(xì)胞功能,從而導(dǎo)致細(xì)胞凋亡；也可以抑制或刺激β細(xì)胞再生和可能引起外周胰島素抵抗。越來(lái)越多的研究表明,補(bǔ)體系統(tǒng)在糖尿病血管并發(fā)癥的發(fā)病機(jī)制中起著重要的作用。補(bǔ)體系統(tǒng)和血管功能障礙的關(guān)系可能與糖尿病腎病有關(guān),這引起了學(xué)者們的特別關(guān)注。甘露糖結(jié)合凝集素(mannose-binding lectin, MBL)是由肝細(xì)胞合成的凝集素,屬于C型凝集素家族。甘露糖結(jié)合凝集素可通過(guò)補(bǔ)體激活加重局部和全身炎癥反應(yīng)。Hansen等發(fā)現(xiàn),血清中甘露糖結(jié)合凝集素和高敏C反應(yīng)蛋白(high-sensitivity C-reactive protein, hs-CRP)的濃度與1型糖尿病腎臟疾病的發(fā)生發(fā)展有關(guān)。由甘露糖結(jié)合凝集素啟動(dòng)的補(bǔ)體激活和炎癥反應(yīng)可能參與了糖尿病和糖尿病血管并發(fā)癥的發(fā)病機(jī)制。目前國(guó)內(nèi)外關(guān)于早期糖尿病腎病患者血清MBL水平與糖尿病腎病的關(guān)系研究較少,國(guó)內(nèi)尚無(wú)MBL與1型糖尿病腎病關(guān)系的研究報(bào)道。因此,我們開(kāi)展了本次研究,探討甘露糖結(jié)合凝集素與1型糖尿病腎病的關(guān)系及甘露糖結(jié)合凝集素在1型糖尿病腎病早期診斷中的價(jià)值。目的通過(guò)檢測(cè)1型糖尿病(type 1 diabetes mellitus, T1DM)患者中伴有糖尿病腎病(diabetic kidney disease, DKD)和伴持續(xù)性正常白蛋白尿(persistent normoalbuminuria, PN)兩組患者中血清甘露糖結(jié)合凝集素(mannose-binding lectin, MBL)的水平,探討甘露糖結(jié)合凝集素與1型糖尿病腎病的關(guān)系及甘露糖結(jié)合凝集素在1型糖尿病腎病早期診斷中的價(jià)值。方法 (1)研究對(duì)象：以伴或不伴糖尿病腎病的1型糖尿病患者為研究對(duì)象。我們隨機(jī)選擇2014年4月至2015年6月在山東大學(xué)齊魯醫(yī)院和臨沂市人民醫(yī)院(山東大學(xué)教學(xué)醫(yī)院)腎內(nèi)科、內(nèi)分泌科住院治療的1型糖尿病患者448例。根據(jù)尿白蛋白排泄率(urinary albumin excretion rate, UAER)分為兩組,糖尿病腎病(DKD)組[UAER (30-300) mg/24h]和持續(xù)性正常白蛋白尿(PN)組(UAER 30mg/24h),兩組患者例數(shù)均為224例。兩組患者在性別、年齡、糖尿病病程方面均相匹配。(2)診斷標(biāo)準(zhǔn)：糖尿病診斷參照美國(guó)糖尿病學(xué)會(huì)(ADA)2010年提出的糖尿病診斷和分類標(biāo)準(zhǔn)：(1)糖化血紅蛋白(HbAlc)≥6.5%;或(2)空腹血糖(FPG)≥7.0mmol/L(126mg/dl);或(3)口服葡萄糖耐量試驗(yàn)(OGTT)餐后2h血糖≥11. lmmol/L(200mg/dl);或(4)表現(xiàn)高血糖的典型癥狀或高血糖危象,隨機(jī)血糖≥11.lmmol/L(200mg/dl).1滿足其一即可確診,如無(wú)明確的高血糖癥狀,1-3項(xiàng)需重復(fù)檢測(cè)確認(rèn)。糖尿病腎病診斷參照2012年國(guó)際糖尿病聯(lián)盟(IDF)糖尿病診療指南：以24小時(shí)尿白蛋白排泄率(UAER)作為診斷指標(biāo)。正常白蛋白尿,UAER30mg/24h微量白蛋白尿,UAER (30～300) mg/24h;大量白蛋白尿,UAER300mg/24h。6個(gè)月內(nèi)連續(xù)測(cè)3次,滿足兩次結(jié)果陽(yáng)性即可。本實(shí)驗(yàn)收集連續(xù)性24小時(shí)尿液進(jìn)行UAER測(cè)定,共做3次,至少有2次UAER (30～300) mg/24h,存在視網(wǎng)膜病變,并沒(méi)有其他腎臟或尿路疾病的證據(jù),即可診斷糖尿病腎病。(3)檢測(cè)方法：所有的檢查都是在早晨進(jìn)行。所有參與試驗(yàn)的患者夜間禁食,早晨空腹從前臂快速抽取靜脈血。取血后1小時(shí)內(nèi)將凝固的血液進(jìn)行離心,采取血清儲(chǔ)存在-80℃冰箱中待檢。用高效液相色譜法檢測(cè)糖化血紅蛋白(HbA1c)(HLC723G7,日本TOSOH公司),正常范圍為4%～6%。收集24小時(shí)尿液,用酶聯(lián)免疫吸附法測(cè)定尿白蛋白排泄率(UAER)(靈敏度,0.001毫克/升)。甘露糖結(jié)合凝集素(MBL)采用時(shí)間-分辨免疫熒光分析方法對(duì)血清樣品進(jìn)行測(cè)定。將稀釋的患者血清加入包被銪標(biāo)記的抗MBL抗體的微孔中,放入恒溫箱孵育,然后用時(shí)間-分辨熒光儀(鮑曼生物科技有限公司,上海)對(duì)銪進(jìn)行定量測(cè)定,計(jì)算MBL濃度,最低檢測(cè)濃度為1.5μg/L。其他的生物標(biāo)志物如高敏C反應(yīng)蛋白(hs-CRP)和肌酐等則用標(biāo)準(zhǔn)的實(shí)驗(yàn)室測(cè)試方法用生化分析儀進(jìn)行測(cè)定。(4)統(tǒng)計(jì)學(xué)處理分類變量資料的結(jié)果用百分位數(shù)表示,連續(xù)性變量資料的結(jié)果用中位數(shù)(或四分位數(shù)間距,interquartile ranges, IQRs)表示。人口統(tǒng)計(jì)學(xué)和臨床特征的單變量數(shù)據(jù)資料采用Mann-Whitney U檢驗(yàn)或卡方(χ2)檢驗(yàn)進(jìn)行分析。連續(xù)性資料變量間的相關(guān)性采用Spearman等級(jí)/秩相關(guān)系數(shù)進(jìn)行相關(guān)分析。采用不同的統(tǒng)計(jì)方法分析甘露糖結(jié)合凝集素(MBL)是否對(duì)糖尿病腎病(DKD)有預(yù)測(cè)價(jià)值：①采用Logistic回歸模型分析MBL與DKD的關(guān)系。在多因素分析中,我們納入了混雜因素、已知的危險(xiǎn)因素以及已用單因素分析評(píng)估過(guò)的其他因素,結(jié)果用校正后的優(yōu)勢(shì)比/比值比(odds ratios, OR)和與之相應(yīng)的95%可信區(qū)間(Confidence interval, CI)表示。②采用受試者工作特征(receiver operating characteristic, ROC)曲線評(píng)價(jià)MBL的總體預(yù)測(cè)準(zhǔn)確性,結(jié)果以曲線下面積(area under curve, AUC)表示。所有統(tǒng)計(jì)分析均采用SPSS for Windows20.0進(jìn)行。P0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。結(jié)果與PN組比較,DKD組的HbA1c、SCr、UAER、hs-CRP、MBL均顯著高于PN組(P0.001),DKD組的總膽固醇(TC)也高于PN組(P0.05),差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。與PN組患者相比,DKD組患者血清MBL水平明顯高于PN組,濃度分別為2231 (IQR,1542-3110) μg/L和1100 (IQR,856-1550)μg/L, P0.0001。糖化血紅蛋白(HbAlc)越高,血清MBL濃度越高,MBL水平和HbAlc水平呈正相關(guān)(r=0.348,P0.0001)。同樣,尿白蛋白排泄率(UAER)越高,血清MBL水平越高,MBL濃度和UAER呈正相關(guān)(r=0.285,P0.0001)。此外,在2組患者中,MBL濃度與超敏C反應(yīng)蛋白(hs-CRP)呈弱正相關(guān)(r=0.224,P=0.002)。性別、年齡、肌酐、糖尿病病程、每日胰島素劑量與MBL均無(wú)顯著相關(guān)性。以DKD為因變量,以各臨床指標(biāo)為自變量進(jìn)行Logistic回歸分析。在單變量分析中,MBL與DKD密切相關(guān),OR值為1.002(95% CI：1.001-1.002,P0.0001)。在多變量分析中,調(diào)整所有其他的有意義的預(yù)測(cè)因子后,MBL仍然可被看作一個(gè)獨(dú)立的DKD的預(yù)測(cè)因子,調(diào)整后的OR值為1.001(95% CI：1.001-1.002,P0.0001)。此外,男性、HbAlc、hs-CRP、肌酐和收縮壓也可以看作是DKD的預(yù)測(cè)指標(biāo)�；谑茉囌吖ぷ魈卣�(ROC)曲線,MBL作為診斷DKD的指標(biāo),其最佳臨界值(the optimal cutoff value)為1680μg/L。以此值預(yù)測(cè)DKD時(shí),敏感性為75.4%,特異性為78.8%,曲線下面積(area under curve, AUC)為0.768(95%CI：0.724-0.815)。此外,在Logistic回歸分析中,以MBL≥1680μg/L作為一個(gè)自變量,進(jìn)行單變量分析時(shí),其OR指為10.20,95%可信區(qū)間為4.06-30.12；在多變量分析中,調(diào)整可能的混雜因素后,MBL水平≥1680μg/L的OR為6.99(95%CI：2.83-17.15；P0.0001)。結(jié)論 (1)血清甘露糖結(jié)合凝集素(MBL)水平在1型糖尿病腎病患者中升高,并且與尿白蛋白排泄率(UAER)、糖化血紅蛋白(HbAlc)和hs-CRP呈顯著正相關(guān),可反映糖尿病腎病嚴(yán)重程度。(2)血清MBL水平≥1680μg/L可作為1型糖尿病患者獨(dú)立的DKD預(yù)測(cè)指標(biāo),對(duì)早期糖尿病腎病診斷具有重要的預(yù)測(cè)價(jià)值。
[Abstract]:......
【學(xué)位授予單位】：山東大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2016
【分類號(hào)】：R587.2;R692.9

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9 劉燕玲;首部中醫(yī)專病指南定下糖尿病治則[N];健康報(bào);2007年

10 崔昕;中藥防治糖尿病腎病有進(jìn)展[N];健康時(shí)報(bào);2006年

相關(guān)博士學(xué)位論文 前10條

1 王曉杰;組蛋白去乙�；�4特異性促進(jìn)糖尿病腎病足細(xì)胞損傷[D];山東大學(xué);2015年

2 張永;MiR-346在抗TGF-β信號(hào)途徑介導(dǎo)的糖尿病腎病發(fā)生和發(fā)展中的作用機(jī)制[D];武漢大學(xué);2015年

3 魏鳳江;高尿酸血癥、2型糖尿病及糖尿病微血管病變的群體遺傳學(xué)研究[D];天津醫(yī)科大學(xué);2015年

4 孫士杰;胱抑素C對(duì)2型糖尿病視網(wǎng)膜病變預(yù)測(cè)價(jià)值研究[D];山東大學(xué);2015年

5 魏艷紅;PKCα介導(dǎo)的EGFR降解在糖尿病腎病足細(xì)胞損傷中的作用及機(jī)制[D];華中科技大學(xué);2015年

6 龍泓竹;益氣養(yǎng)陰通絡(luò)散結(jié)方防治早期糖尿病腎病的臨床及實(shí)驗(yàn)研究[D];北京中醫(yī)藥大學(xué);2016年

7 姜e，

本文編號(hào)：1533688