本文關(guān)鍵詞： sCD30 腎移植 急性排斥反應(yīng) 慢性排斥反應(yīng)　出處：《南京醫(yī)科大學(xué)》2014年博士論文　論文類型：學(xué)位論文

【摘要】：腎移植是終末期腎病患者理想的替代治療手段,隨著移植免疫研究的深入及新型免疫抑制劑的應(yīng)用,腎移植術(shù)后6月內(nèi)急性排斥(acute rejection,AR)發(fā)生率從上世紀(jì)九十年代初的43.5%下降到本世紀(jì)初的13.5%,AR發(fā)生率有顯著下降。但AR不僅可引起移植物早期失功,而且是影響移植物長(zhǎng)期生存最重要的因素之一。排斥的強(qiáng)度和對(duì)抗排斥治療的反應(yīng)直接影響移植物的長(zhǎng)期存活。發(fā)生AR的受者移植物存活半壽期僅僅提高了1.8年,而未發(fā)生AR的受者則大幅提高了5.9年。AR作為術(shù)后主要并發(fā)癥之一,及時(shí)準(zhǔn)確診斷移植腎有無排斥是臨床極為關(guān)注的問題。 臨床工作中,常常根據(jù)患者血清肌酐(creatinine,Cr)值升高,結(jié)合臨床表現(xiàn)、實(shí)驗(yàn)室檢查、影像學(xué)檢查等,作為診斷AR的指標(biāo),但往往由于缺乏敏感性、特異性造成治療工作的延遲。且在新型免疫抑制方案下,AR臨床表現(xiàn)發(fā)生了很大的變化,移植腎區(qū)疼痛、少尿、血尿、發(fā)熱、血壓升高等傳統(tǒng)表現(xiàn)多不典型。血Cr升高是診斷AR的常用指標(biāo),但血Cr并不十分敏感,血Cr可能在移植物免疫活化一段時(shí)間后才升高。血Cr的峰值與排斥的嚴(yán)重程度無關(guān),研究表明,30%功能穩(wěn)定的移植腎可能有亞臨床排斥,血Cr并不升高,抗排斥治療可能改善其腎功能。彩色多普勒超聲檢查是腎移植術(shù)后常規(guī)的監(jiān)測(cè)手段,阻力指數(shù)升高反映舒張期血流減低是一種異常表現(xiàn),但它是無特異性的,僅憑借移植腎的二維形態(tài)及彩色血流阻力指數(shù)等指標(biāo)達(dá)到確定診斷要求是不夠的。 移植腎活檢是診斷AR的“金標(biāo)準(zhǔn)”,常用的移植腎活組織檢查方法有開放腎活檢、細(xì)針抽吸活檢、切割針穿刺活檢三種。開放腎活檢常用于穿刺檢查仍無法確診的病人,一般不作為常規(guī)檢查手段。近年來,在國(guó)內(nèi)外逐漸廣泛地開展細(xì)針抽吸活檢,但細(xì)針抽吸活檢要求比較高,所取標(biāo)本為細(xì)胞,而無完整組織結(jié)構(gòu),因而對(duì)于以間質(zhì)纖維化為主的病變,如慢性排斥反應(yīng)及以血管改變?yōu)橹鞯牟∽內(nèi)缂毙匝苄耘懦獾鹊脑\斷,細(xì)針抽吸活檢則有明顯的局限性。切割針穿刺活檢是較準(zhǔn)確的方法。按照目前通行的移植腎病理診斷的Banff標(biāo)準(zhǔn),對(duì)病理切片的要求特別嚴(yán)格。按Banff分類法的要求,合格標(biāo)本必須包括大于或等于7個(gè)的腎小球并伴有相應(yīng)的動(dòng)脈血管,若腎小球數(shù)目小于7個(gè)或無腎小球,被稱為勉強(qiáng)合適標(biāo)本和不合適標(biāo)本。同時(shí),Banff分級(jí)系統(tǒng)至少要求7張病理切片。Banff分級(jí)系統(tǒng)主要依靠淋巴細(xì)胞的浸潤(rùn),對(duì)于中度淋巴細(xì)胞的浸潤(rùn)有時(shí)無法判斷是否存在急性排斥反應(yīng),因?yàn)檫@種情況既可能是排斥反應(yīng)的表現(xiàn),也可能是正常移植腎的表現(xiàn)�；顧z在臨床應(yīng)用存在許多制約：嚴(yán)重的活檢相關(guān)并發(fā)癥,短期內(nèi)無法反復(fù)進(jìn)行,動(dòng)態(tài)觀察受到限制,難以在門診隨訪觀察,穿刺局部與整個(gè)移植物變化并不完全一致,病理結(jié)果與移植物狀態(tài)可能不完全一致,表現(xiàn)在某些時(shí)候移植物功能己經(jīng)改善,但病理改變?nèi)匀缓車?yán)重,反過來有時(shí)候臨床上移植物功能嚴(yán)重受損但病理改變卻很輕微,不利于指導(dǎo)治療。無法鑒別激素敏感排斥和耐激素排斥,難以預(yù)測(cè)對(duì)抗排斥治療反應(yīng)。對(duì)一些臨床上沒有任何AR表現(xiàn)的病人(亞臨床急性排斥反應(yīng))做系列穿刺活檢更不易在臨床實(shí)行。 無創(chuàng)性檢查是疾病診斷的發(fā)展方向,尋找快速、敏感且特異的早期診斷及鑒別診斷急排的指標(biāo),是腎移植臨床關(guān)注的熱點(diǎn)。血及尿液中細(xì)胞因子、細(xì)胞毒細(xì)胞效應(yīng)分子、細(xì)胞表面抗原檢測(cè)及磁共振成像技術(shù)等非侵入性的方法被進(jìn)行研究。Fischer等研究認(rèn)為測(cè)定白介素是腎移植后早期并發(fā)癥鑒別診斷的重要方法。有研究發(fā)現(xiàn),測(cè)定尿中巨噬細(xì)胞移動(dòng)抑制因子濃度有助于檢測(cè)腎移植病人的急性排斥反應(yīng),并可與環(huán)孢霉素A(cyclosporinA,CsA)腎中毒相鑒別。Li等報(bào)告通過定量測(cè)定尿液中穿孔素和顆粒酶BmRNA的表達(dá)有助于診斷AR。Ding等認(rèn)為尿中CD103mRNA的表達(dá)水平與AR具有良好的相關(guān)性。Ishidal等利用流式細(xì)胞技術(shù)對(duì)腎移植受者外周血CD15s抗原進(jìn)行檢測(cè),發(fā)現(xiàn)所有發(fā)生排斥的病人外周血中強(qiáng)烈表達(dá)CD15s抗原,而其它腎移植受者無或僅有微弱表達(dá)。Zhang和Ye等先后通過大鼠腎移植模型,研究了磁共振成像在移植腎AR中的應(yīng)用。認(rèn)為其可間接判斷免疫細(xì)胞(如巨噬細(xì)胞)聚集,從而診斷AR。上述這方面的研究雖然取得一些進(jìn)展,但仍沒有一種能夠用于臨床的可靠的方法。 CD30是跨膜糖蛋白,主要表達(dá)于分泌Th2型細(xì)胞因子的T細(xì)胞,當(dāng)CD30+的細(xì)胞活化后,其胞外成分經(jīng)蛋白酶切后釋放入血,形成一種可溶性CD30(soluble CD30,sCD30)。sCD30作為CD30活化釋放入血的活性成分,與CD30具有很好的相關(guān)性。血清中SCD30水平能夠反應(yīng)活化的CD30+細(xì)胞數(shù)量。研究發(fā)現(xiàn)sCD30是除群體反應(yīng)抗體(panel reactive antibodies,PRA)外允許對(duì)受者移植風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行評(píng)估的免疫學(xué)參數(shù)。檢測(cè)患者移植前的血清SCD30含量提供了預(yù)測(cè)受者排斥反應(yīng)發(fā)生危險(xiǎn)性的另一方法。對(duì)于沒有PRA證據(jù)的患者,該方法非常有效。我們對(duì)腎移植術(shù)后sCD30在AR的診斷以及對(duì)急性排斥的治療是否具有指導(dǎo)價(jià)值等方面開展研究,探討了腎移植術(shù)后sCD30的動(dòng)態(tài)變化和急性排斥的關(guān)系以及其診斷治療AR的價(jià)值。 隨著新型免疫抑制劑的廣泛使用和配型技術(shù)的不斷改善,腎移植術(shù)后急性排斥反應(yīng)已得到有效控制,但移植腎的長(zhǎng)期存活率仍無明顯提高,在全世界器官來源日益短缺的嚴(yán)峻形勢(shì)下,如何使受者來之不易的移植物長(zhǎng)期存活,成為移植工作者當(dāng)前面臨的重要課題和緊迫任務(wù)。慢性排斥(chronic rejection,CR)是遠(yuǎn)期移植腎失功的主要原因,2003年Terasald重提器官移植體液免疫理論,體液免疫在移植腎排斥中的作用也日益受到重視。目前,細(xì)胞免疫和體液免疫共同參與移植排斥的理論已經(jīng)成為共識(shí),最近隨著對(duì)慢性移植腎損傷與形態(tài)學(xué)的研究進(jìn)展,自身抗體的作用得到了進(jìn)一步的認(rèn)識(shí),體液免疫是指依靠抗體實(shí)現(xiàn)的免疫反應(yīng)方式,抗原抗體復(fù)合物可激活補(bǔ)體參與免疫反應(yīng),C4d便是補(bǔ)體因子C4被激活后的裂解產(chǎn)物,沉積在移植腎組織,是體內(nèi)發(fā)生體液免疫反應(yīng)的關(guān)鍵性標(biāo)志物。Banff2005標(biāo)準(zhǔn)已闡明了慢性排斥形態(tài)學(xué)特征的表示方法,即慢性腎小球病、動(dòng)脈內(nèi)膜纖維性增生和腎小管管周單核細(xì)胞浸潤(rùn),DSA的存在、尤其是C4d在腎小管管周毛細(xì)血管的沉積己經(jīng)成為體液免疫排斥診斷的金標(biāo)準(zhǔn)。 準(zhǔn)確評(píng)價(jià)腎移植后受者的免疫狀態(tài),對(duì)預(yù)測(cè)和早期診斷慢性排斥,評(píng)估抗排斥治療的效果及指導(dǎo)免疫抑制劑應(yīng)用甚至術(shù)前指導(dǎo)配型都有重要意義。目前,PRA用于監(jiān)測(cè)移植受者的免疫致敏狀態(tài)指標(biāo)經(jīng)典,應(yīng)用廣泛,但對(duì)大量PRA陰性患者,仍存在無法判斷其免疫狀態(tài)及移植排斥風(fēng)險(xiǎn)的局限。移植腎活檢和C4d檢測(cè)對(duì)移植腎慢性排斥(包括細(xì)胞性免疫排斥與體液性免疫排斥)診斷具“金標(biāo)準(zhǔn)”價(jià)值,但是對(duì)移植腎有創(chuàng)傷,病人多不能接受多次的程序性穿刺活檢。因此,尋找無創(chuàng)的慢性排斥診斷指標(biāo)亦是目前移植免疫研究的重要內(nèi)容。 Mosmann等于1986年根據(jù)產(chǎn)生的細(xì)胞因子及生物學(xué)功能的不同,將鼠的輔助性T細(xì)胞(Th)分為Thl細(xì)胞和Th2細(xì)胞,Thl細(xì)胞通過分泌IFN-γ、IL-2和TNF-β促進(jìn)細(xì)胞免疫,Th2細(xì)胞通過分泌IL-4、IL-5、IL-6、IL-10、IL-13促進(jìn)體液免疫。1991年Maggi等證實(shí)人的Th細(xì)胞同樣劃分為Thl細(xì)胞和Th2細(xì)胞,不同的是人Thl細(xì)胞和Th2細(xì)胞都可以產(chǎn)生IL-2；激活后的Thl細(xì)胞和Th2細(xì)胞分別表達(dá)不同的膜表面抗原,Thl細(xì)胞高表達(dá)淋巴細(xì)胞激活基因-3(LAG-3)及其編碼蛋白,Th2細(xì)胞高表達(dá)CD30抗原,因此CD30抗原表達(dá)水平可反映Th2細(xì)胞的激活狀態(tài)及其對(duì)免疫功能促進(jìn)作用。 CD30通過與存在于B細(xì)胞膜上的CD30配體結(jié)合,再和CD30-T細(xì)胞受體復(fù)合體發(fā)生交聯(lián),在IL-2存在的情況下發(fā)揮作用,促進(jìn)Th2細(xì)胞的分化和增殖,Th2細(xì)胞通過分泌IL-4、IL-5等從而促進(jìn)體液免疫而通過IL-2促進(jìn)細(xì)胞免疫。CD30+T淋巴細(xì)胞被激活后,sCD30被釋放入循環(huán)體液中,可被定量或定性檢測(cè)到�，F(xiàn)有的研究證實(shí),在以Th2型免疫應(yīng)答為主的疾病中如系統(tǒng)性紅斑狼瘡,血清sCD30濃度增高常與疾病的活動(dòng)性加重和復(fù)發(fā)有關(guān),在腎移植則與移植物急性排斥發(fā)生和遠(yuǎn)期移植腎丟失風(fēng)險(xiǎn)增大有關(guān)。因此監(jiān)測(cè)腎移植患者血清sCD30水平,可以了解機(jī)體的免疫狀態(tài),使其成為移植后判斷是否發(fā)生排斥反應(yīng)及移植腎結(jié)局的免疫學(xué)指標(biāo)。 CD30+T淋巴細(xì)胞激活的免疫機(jī)制包含了體液免疫和細(xì)胞免疫,它的具體作用原理還需要大量的研究去闡明。但是迄今的研究已經(jīng)表明,血清sCD30是同種移植免疫應(yīng)答中表現(xiàn)活躍的標(biāo)記物,且檢測(cè)血清sCD30方法簡(jiǎn)便,重復(fù)性好,合理應(yīng)用sCD30指標(biāo),有助于預(yù)測(cè)移植腎排斥的風(fēng)險(xiǎn)。 第一章溶解性CD30與腎移植急性排斥反應(yīng)的相關(guān)性 目的研究檢測(cè)腎移植患者手術(shù)前后血清溶解性CD30(sCD30)水平的臨床意義。 方法采用酶聯(lián)免疫吸附劑測(cè)定法(EL ISA)檢測(cè)69例腎移植患者術(shù)前及術(shù)后sCD30的水平,并分析sCD30與腎移植受者術(shù)后急性排斥發(fā)生的關(guān)系。 結(jié)果術(shù)前sCD30陽(yáng)性患者11例,其中有6例發(fā)生急性排斥,sCD30陰性患者58例,發(fā)生急性排斥5例。兩組相比排斥反應(yīng)發(fā)生率差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.01)。術(shù)后5d sCD30在發(fā)生排斥患者組中的水平與對(duì)照組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.05),而術(shù)后1、3d水平兩組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.05)。 結(jié)論腎移植手術(shù)前后監(jiān)測(cè)sCD30水平,特別是術(shù)前及術(shù)后第5天左右時(shí)的檢測(cè)水平,對(duì)于評(píng)估和預(yù)測(cè)急性排斥反應(yīng)發(fā)生的可能性,具有重要的參考價(jià)值。 第二章溶解性CD30與腎移植慢性排斥反應(yīng)的相關(guān)性 目的研究術(shù)后血清可溶性CD30(sCD30)水平與腎移植受者慢性排斥反應(yīng)的關(guān)系。 方法采用酶聯(lián)免疫吸附劑測(cè)定法(EL ISA)檢測(cè)72例腎移植慢性排斥反應(yīng)患者sCD30的水平,與對(duì)照組腎功能正常的212例腎移植患者進(jìn)行分析,研究sCD30與腎移植受者術(shù)后慢性排斥發(fā)生的關(guān)系。 結(jié)果活檢確診慢性排斥時(shí)間的兩組間sCD30和血肌酐水平分別為：慢性排斥組sCD30是(192.14±17.63)U/ml,血肌酐是(219.03±26.67)umo/L。移植腎功能正常的對(duì)照組sCD30和血肌酐的水平分別為(67.45±18.12)U/ml和(108.41±31.35)umol/L,均低于慢性排斥組。兩組間sCD30和血肌酐比較有顯著性差異(t=34.982,20.019；P=0.000,0.000). 通過ROC曲線分析的統(tǒng)計(jì)學(xué)結(jié)果為：在將sCD30點(diǎn)設(shè)為134.50U/ml,ROC曲線下面積趨向于1,依據(jù)sCD30判斷慢性排斥的敏感度和特異性趨向?yàn)?00%,統(tǒng)計(jì)學(xué)建議將血清sCD30濃度134.50U/1nl做為參考臨界值。 結(jié)論血清sCD30異常升高與慢性排斥的發(fā)生密切相關(guān),血清sCD30檢測(cè)有助于對(duì)機(jī)體免疫狀態(tài)和慢性排斥的判斷。 第三章溶解性CD30與移植腎長(zhǎng)期存活的相關(guān)性 目的研究術(shù)前血清可溶性CD30(sCD30)水平與腎移植受者及移植物長(zhǎng)期存活的關(guān)系。 方法共納入自2003年1月至2006年8月行同種異體腎移植手術(shù)且存有術(shù)前血標(biāo)本的202例受者。回顧性總結(jié)該組受者術(shù)后長(zhǎng)期存活及其他基線資料,用sCD30酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)(ELISA)試劑盒復(fù)孔檢測(cè)腎移植受者術(shù)前血清sCD30水平。 結(jié)果低、中、高sCD30組的5年腎存活率分別為84.7%±2.1%、88.1%±2.9%和77.7%±3.5%,5年功能性存活率為98.4%±1.1%,94.4%±1.6%和84.9%±3.2%。高sCD30組的移植腎的長(zhǎng)期存活/功能性存活均明顯低于低、中sCD30組(均P0.05),但中sCD30組的人長(zhǎng)期存活率最高,低、中、高sCD30組的5年人存活率分別為84.8%±3.9%,92.5%±1.6%和87.2%±2.7%。死亡原因均主要為感染、肝功能衰竭和心腦血管意外,但3組在死亡前1個(gè)月內(nèi)發(fā)生急性排斥反應(yīng)分別占死亡人數(shù)的0、13.0%和40.9%。 結(jié)論術(shù)前sCD30水平與腎移植受者的免疫狀態(tài)有關(guān),高sCD30代表受者高免疫反應(yīng)性,預(yù)示術(shù)后急性排斥反應(yīng)的發(fā)生率增高而導(dǎo)致移植腎預(yù)后不良；而低sCD30表示機(jī)體相對(duì)的免疫功能低下而處于感染和藥物毒性的高風(fēng)險(xiǎn)中。 第四章溶解性CD30與腎移植術(shù)后免疫抑制方案的相關(guān)性 目的研究血清可溶性CD30水平與腎移植患者術(shù)后不同免疫抑制方案之間的相關(guān)性及其對(duì)術(shù)后急性排斥反應(yīng)的預(yù)測(cè)性,并探討其臨床意義。 方法收集2007年4月至2010年12月于我院行同種異體腎移植手術(shù)患者112例,其移植手術(shù)前后不同時(shí)期的sCD30水平都已檢測(cè),根據(jù)患者術(shù)后免疫抑制方案分為環(huán)孢素(CsA)治療組(79例)和他克莫司(FK506)治療組(33例),回顧性統(tǒng)計(jì)了患者術(shù)前的基本臨床資料及術(shù)后的肌酐水平、血藥濃度,進(jìn)行相關(guān)統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。 結(jié)果不同年齡的患者術(shù)前sCD30水平存在統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P=0.038)。兩組患者的術(shù)前基本資料及手術(shù)前后sCD30水平無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P0.05)；兩組患者的肌酐水平術(shù)后第1月時(shí)存在差異(P=0.019),術(shù)后第3月、6月、24月時(shí)均無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P0.05)；線性回歸分析提示：兩組患者第24月時(shí)的肌酐值均與術(shù)前sCD30水平存在統(tǒng)計(jì)學(xué)相關(guān)性(CsA組：P0.001,R2=0.221;FK506組：P=0.010,,R2=0.194)。兩組患者的sCD30水平手術(shù)后均逐漸下降,術(shù)后第7天開始,sCD30水平較手術(shù)前存在統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(CsA組：P0.001；FK506組：P=0.021)；第24月時(shí)血藥濃度值與術(shù)前sCD30水平存在統(tǒng)計(jì)學(xué)相關(guān)性(CsA谷值濃度：P=0.001,R2:0.236;CsA峰值濃度：P=0.004,R2=0.167;FK506血藥濃度：P=0.007,R2=0.210)。 結(jié)論以CsA或FK506為主的免疫抑制方案均能降低腎移植患者的術(shù)后sCD30水平,而兩組患者的腎功能情況無明顯差異；對(duì)于術(shù)前sCD30水平較高的患者,其遠(yuǎn)期腎功能相對(duì)較差,并且可能需要維持較高的血藥濃度。
[Abstract]:......
【學(xué)位授予單位】：南京醫(yī)科大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2014
【分類號(hào)】：R699.2

【共引文獻(xiàn)】

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4 買合皮熱提汗·艾爾肯;泡狀棘球蚴感染誘導(dǎo)免疫耐受的實(shí)驗(yàn)研究[D];新疆醫(yī)科大學(xué);2012年

5 茆勇;負(fù)性共刺激分子B7-H1、B7-H3、B7-H4在結(jié)直腸癌演變過程中的表達(dá)規(guī)律及臨床意義[D];蘇州大學(xué);2013年

6 周建波;VTCN1基因在膀胱癌發(fā)生發(fā)展中作用及機(jī)制研究[D];武漢大學(xué);2014年

7 王振欣;Tim-3在胃癌免疫細(xì)胞上表達(dá)的臨床意義和生物學(xué)功能的初步研究[D];蘇州大學(xué);2014年

8 趙毅;CD40在潰瘍性結(jié)腸炎發(fā)病機(jī)制中作用的實(shí)驗(yàn)研究[D];蘇州大學(xué);2014年

9 徐洪來;腎移植臨床幾乎耐受者血漿及尿液的蛋白質(zhì)組學(xué)分析[D];華中科技大學(xué);2013年

10 葉東明;大鼠同種異體腎移植前期急性排斥反應(yīng)模型的建立及其預(yù)警標(biāo)記物的篩選[D];南方醫(yī)科大學(xué);2014年

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本文編號(hào)：1521004