發(fā)布時間：2017-12-10 14:18

  本文關鍵詞：HLA-A、B、DRB1高分辨等位基因與IgA腎病所致慢性腎功能衰竭的關聯(lián)性研究

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【摘要】：研究背景慢性腎功能衰竭(chronic renal failure,CRF),簡稱慢性腎衰,亦稱為尿毒癥,其病因多而復雜,是由各種原發(fā)性腎臟疾病或者繼發(fā)性腎臟疾病發(fā)展到晚期的共同結果,是一組以進行性腎實質(zhì)損害,腎臟明顯萎縮,對其基本功能無法維持,臨床上出現(xiàn)以代謝產(chǎn)物潴留,內(nèi)環(huán)境嚴重紊亂,全身各個系統(tǒng)均受累為主要特點的臨床綜合征。嚴重威脅人類的身心健康,自然人群的發(fā)病率為(50-200)人/100萬人,據(jù)全球相關統(tǒng)計顯示,近年來CRF的發(fā)病率和患病率都在呈不斷的上升趨勢,美國的成年人(總人數(shù)2億)CRF的患病率已高達7.6%,我國CRF的患病率也高達8%～10%。關于CRF的發(fā)病機制迄今為止仍未明確,除外目前解釋CRF的腎小球高壓力、高灌注、高濾過,腎小球囊內(nèi)高壓,腎小管高代謝及腎臟代償性肥大等理論,腎小球和腎間質(zhì)的變化：腎小球、腎小管間質(zhì)細胞及腎臟浸潤細胞產(chǎn)生的大量免疫炎性細胞因子,也參與了腎功能惡化的過程。IgA腎病(IgA nephropathy, IgAN)由法國學者J.Berger和N.Hinglais于1968年首次描述和命名,又稱為Berger病(Berger's disease),它不是單一疾病,而是一種以IgA或IgA為主的免疫球蛋白彌漫沉積在腎小球系膜區(qū)及毛細血管袢為主要病理特征的原發(fā)性腎小球疾病。IgAN是腎小球源性血尿最常見的病因,是全球范圍內(nèi)最常見的原發(fā)性腎小球疾病,亞太地區(qū)(中國、日本、澳大利亞和東南亞等)、歐洲、北美洲該疾病分別占原發(fā)性腎小球疾病的40%～50%、20%、8%～12%,是最終導致慢性腎功能衰竭的重要原因之一。IgAN的發(fā)病機制迄今為止尚未明確,目前認為IgAN的發(fā)生與黏膜感染、免疫反應、炎癥介質(zhì)、遺傳及環(huán)境因素綜合作用等有關,且越來越多的研究證據(jù)表明IgAN具有種族、地區(qū)遺傳性和家族遺傳性,提示遺傳因素在IgAN發(fā)病機制中起至關重要的作用,其可能是一種多基因病。近年來,隨著分子生物學、分子遺傳學技術的飛速發(fā)展和人類基因組計劃的基本完成,國內(nèi)外許多研究表明IgAN是一種多基因、多因素復雜性狀的疾病。隨著對腎臟疾病免疫發(fā)病機制認識的逐步深入,發(fā)現(xiàn)在各種腎小球疾病的發(fā)展過程中有很多免疫炎性因子的參與,諸如T細胞、B細胞、NK細胞、單核細胞或巨噬細胞、血小板和粒細胞等,并且研究發(fā)現(xiàn)這些免疫活性細胞均需要人類白細胞抗原(Human Leukocyte Antigens,HLA)作為免疫反應的配體與其細胞膜上的受體結合才能發(fā)揮免疫炎性反應。國外學者FRANCO C等通過對患有CRF的患者進行腎實質(zhì)穿刺病理活檢,結果發(fā)現(xiàn)腎小球系膜區(qū)有補體C4的沉積,而人類白細胞抗原基因復合體Ⅲ類基因的表達產(chǎn)物是補體C4,這些均說明HLA基因在腎臟病的發(fā)生、發(fā)展中起重要的作用。HLA即人類主要組織相容性復合體(MHC,major histocompatibility system),是具有多基因性與多態(tài)性的緊密連鎖的基因群,位于人第六號染色體短臂6P21.31,它是人類基因組計劃完成并公布的人體最復雜的免疫復合體,具有高度的多態(tài)性及種族、民族特異性,是人體重要的遺傳學標志。HLA基因主要分為三類,HLA Ⅰ類分子有兩條多肽鏈：α微球蛋白和β2微球蛋白,α鏈有α1、α2、α3三個功能區(qū),α1和α2功能區(qū)決定抗原多態(tài)性,α。功能區(qū)是恒定區(qū),HLA Ⅰ類基因包括經(jīng)典區(qū)HLA-A、B、C位點,非經(jīng)典區(qū)HLA-E、F、G位點等,其產(chǎn)物在有核細胞的表面表達,在免疫系統(tǒng)中起識別自我和非我的功能,具有抵抗病毒及預防腫瘤的作用；HLAⅡ類分子由α和β鏈組成的糖蛋白,HLA Ⅱ類基因包括經(jīng)典區(qū)HLA-DR、DQ、DP位點,非經(jīng)典區(qū)HLA-DN、DM、DO位點等,主要分布在B細胞、巨噬細胞及活化的T細胞表面,其編碼的產(chǎn)物主要與抗原的處理、加工和提呈有關；HLAⅢ類基因為補體區(qū),位于HLA Ⅰ類和HLA Ⅱ類基因之間,編碼補體C2、C4A、C4B,備介素因子(Bf)和甾醇類21-羥化酶。隨著研究的不斷深入,HLA基因在人體生理、病理機制中的重大作用越來越多的得到證明,研究發(fā)現(xiàn)它不僅與移植排斥、免疫應答的遺傳調(diào)控以及免疫細胞的相互識別和限制等方面有關,而且亦與許多疾病尤其是自身免疫性疾病有關聯(lián)。近些年來,國內(nèi)外一些器官移植中心對HLA基因在導致各類腎臟疾病最終進展為CRF過程中所起的免疫遺傳作用做了大量研究,并提出了可能的易感基因和保護基因。PEREZ-LUQUE等對墨西哥地區(qū)89例2型糖尿病腎病并發(fā)CRF患者的HLA基因進行研究,結果發(fā)現(xiàn)HLA-DR15抗原頻率顯著高于對照組,提示HLA-DR15可能是墨西哥地區(qū)2型糖尿病腎病患者最終并發(fā)CRF的易感基因。El-Gezawy等報道埃及地區(qū)207例不同原發(fā)病最終并發(fā)CRF患者高表達HLA-A2、HLA-B8、HLA-DRB13、HLA-DRB111,并認為易感基因的確定可能對延緩腎臟疾病向CRF方向進展以及預防移植后原發(fā)病再發(fā)方面的研究均具有重要意義。Doxiadis等對1620例IgAN終末期腎衰竭的歐洲白人患者的HLA基因多態(tài)性進行研究,結果發(fā)現(xiàn)HLA-B35、HLA-DR5抗原頻率較健康對照組顯著升高,差異有統(tǒng)計學意義,提示HLA-B35、HLA-DR5可能是歐洲白人IgAN患者最終并發(fā)CRF的易感基因,HLA-B7、B8、DR2、DR3可能是其保護基因。國內(nèi)學者韓志明等采用PCR-SSP技術對我國南方地區(qū)漢族3911例等候腎臟移植的CRF患者的HLA-A、B、DRB1基因多態(tài)性的表達進行研究,研究發(fā)現(xiàn)CRF患者組的HLA-B75、DR4和DR17抗原頻率比對照組中的要高,而HLA-DR8、HLA-DR9抗原頻率較低,提示HLA-B75、DR4和DR17基因可能是南方地區(qū)腎臟疾病患者最終并發(fā)CRF的易感基因,而表達HLA-DR8、DR9的腎臟病患者可能不易并發(fā)CRF,并認為易感基因的確定對指導臨床腎移植工作具有重要意義。吳月環(huán)對89例福建地區(qū)漢族CRF患者及344例健康對照組的HLA-DRB1位點的基因進行研究,研究發(fā)現(xiàn)CRF患者組的HLA-DRB1*0701、DRB1*1201/1202等位基因頻率明顯高于健康對照組,且差異有統(tǒng)計學意義,并且認為HLA-DRB1+0701、DRB1*1201/1202的等位基因可能與CRF的發(fā)病有著密切的關聯(lián),另外還推測攜帶HLA-DRB1*0701、DRB1*1201/1202基因的腎病患者,其預后可能會較差,容易發(fā)展成終末期腎功能衰竭。由于HLA-II類基因與免疫反應密切,大多數(shù)研究多集中在IgAN患者或CRF患者HLA-II類基因多態(tài)性研究上,對HLA高分辨等位基因表達與IgAN最終導致CRF的關聯(lián)性研究報道罕見,且在研究方法上,基本上都是采用血清學分型和聚合酶鏈式反應連接的限制性片段長度多態(tài)性分析(poymerase chain reaction with restricted fragment length polymorphism,PCR-RFLP)、聚合酶鏈式反應-序列特異性引物(poymerase chain reaction sequence-specific primers, PCR-SSP)、聚合酶鏈反應寡核苷酸探針雜交方法(poymerase chain reaction with sequence-specific oligonucleotide probe, PCR-SSOP)、聚合酶鏈反應單鏈構象多態(tài)性分析(poymerase chain reaction with single strand conformation polymorphism, PCR-SSCP)等基因分型技術,而目前最精確的基因分型方法——聚合酶鏈反應-直接測序分型技術(poymerase chain reaction-sequence-based typing, PCR-SBT)應用較少。為此,本課題以IgAN最終導致CRF患者、正常健康人群為研究對象,采用目前最精確的PCR-SBT技術對因IgAN最終導致CRF患者的HLA-A、B、DRB1高分辨等位基因進行分型,并與健康人群進行比較,分析各位點的等位基因頻率及其差異,探討HLA-A、B、DRB1高分辨等位基因與IgAN導致CRF的易感關聯(lián)性。目的探討HLA-A、B、DRB1高分辨等位基因表達與因IgA腎病(IgAN)最終導致慢性腎功能衰竭(CRF)的相關性。方法采用聚合酶鏈反應-直接測序分型技術(PCR-SBT)對來自于廣東省三所三級甲等醫(yī)院(南方醫(yī)科大學附屬南方醫(yī)院、南方醫(yī)科大學附屬珠江醫(yī)院、中山大學附屬一院)的191例因IgAN所致CRF患者(IgAN所致CRF組)和503例健康獻血者(健康對照組)進行HLA-A、B、DRB1高分辨等位基因分型,比較兩組等位基因的頻率,分析因IgAN所致CRF與HLA基因多態(tài)性的關系。結果 (1)IgAN所致CRF組中共表達出HLA等位基因A位點25個,B位點48個,DRB1位點32個。(2)IgAN所致CRF的患者中HLA-A*2901 (Pc=0.033, OR=10.738,95%CI(1.193,96.691)),HLA-DRB1*1106(Pc=0.0001, OR=0.969,95%CI (0.944,0.994)), HLA-DRB1*1202 (Pc=0.002,OR=1.859, 95%CI(1.259,2.745)), HLA-DRB1*1401(Pc=0.021,OR=0.984,95%CI(0.967, 0.998)), HLA-DRB 1*1602 (Pc=0.015,OR=1.915,95%CI (1.157,3.17))基因頻率較健康對照組顯著升高,差異均有統(tǒng)計學意義。結論統(tǒng)計學分析顯示HLA-A*2901, HLA-DRB1*1106, HLA-DRB 1*1202, HLA-DRB1*1401, HLA-DRB1*1602高分辨等位基因與IgAN所致CRF呈易感關聯(lián),由此推測HLA基因多態(tài)性表達與IgAN所致CRF的發(fā)生可能有密切的遺傳免疫關聯(lián)性。
【學位授予單位】：南方醫(yī)科大學
【學位級別】：碩士
【學位授予年份】：2015
【分類號】：R692.5

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