發(fā)布時(shí)間：2017-12-10 14:18

  本文關(guān)鍵詞：HLA-A、B、DRB1高分辨等位基因與IgA腎病所致慢性腎功能衰竭的關(guān)聯(lián)性研究

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【摘要】：研究背景慢性腎功能衰竭(chronic renal failure,CRF),簡(jiǎn)稱(chēng)慢性腎衰,亦稱(chēng)為尿毒癥,其病因多而復(fù)雜,是由各種原發(fā)性腎臟疾病或者繼發(fā)性腎臟疾病發(fā)展到晚期的共同結(jié)果,是一組以進(jìn)行性腎實(shí)質(zhì)損害,腎臟明顯萎縮,對(duì)其基本功能無(wú)法維持,臨床上出現(xiàn)以代謝產(chǎn)物潴留,內(nèi)環(huán)境嚴(yán)重紊亂,全身各個(gè)系統(tǒng)均受累為主要特點(diǎn)的臨床綜合征。嚴(yán)重威脅人類(lèi)的身心健康,自然人群的發(fā)病率為(50-200)人/100萬(wàn)人,據(jù)全球相關(guān)統(tǒng)計(jì)顯示,近年來(lái)CRF的發(fā)病率和患病率都在呈不斷的上升趨勢(shì),美國(guó)的成年人(總?cè)藬?shù)2億)CRF的患病率已高達(dá)7.6%,我國(guó)CRF的患病率也高達(dá)8%～10%。關(guān)于CRF的發(fā)病機(jī)制迄今為止仍未明確,除外目前解釋CRF的腎小球高壓力、高灌注、高濾過(guò),腎小球囊內(nèi)高壓,腎小管高代謝及腎臟代償性肥大等理論,腎小球和腎間質(zhì)的變化：腎小球、腎小管間質(zhì)細(xì)胞及腎臟浸潤(rùn)細(xì)胞產(chǎn)生的大量免疫炎性細(xì)胞因子,也參與了腎功能惡化的過(guò)程。IgA腎病(IgA nephropathy, IgAN)由法國(guó)學(xué)者J.Berger和N.Hinglais于1968年首次描述和命名,又稱(chēng)為Berger病(Berger's disease),它不是單一疾病,而是一種以IgA或IgA為主的免疫球蛋白彌漫沉積在腎小球系膜區(qū)及毛細(xì)血管袢為主要病理特征的原發(fā)性腎小球疾病。IgAN是腎小球源性血尿最常見(jiàn)的病因,是全球范圍內(nèi)最常見(jiàn)的原發(fā)性腎小球疾病,亞太地區(qū)(中國(guó)、日本、澳大利亞和東南亞等)、歐洲、北美洲該疾病分別占原發(fā)性腎小球疾病的40%～50%、20%、8%～12%,是最終導(dǎo)致慢性腎功能衰竭的重要原因之一。IgAN的發(fā)病機(jī)制迄今為止尚未明確,目前認(rèn)為IgAN的發(fā)生與黏膜感染、免疫反應(yīng)、炎癥介質(zhì)、遺傳及環(huán)境因素綜合作用等有關(guān),且越來(lái)越多的研究證據(jù)表明IgAN具有種族、地區(qū)遺傳性和家族遺傳性,提示遺傳因素在IgAN發(fā)病機(jī)制中起至關(guān)重要的作用,其可能是一種多基因病。近年來(lái),隨著分子生物學(xué)、分子遺傳學(xué)技術(shù)的飛速發(fā)展和人類(lèi)基因組計(jì)劃的基本完成,國(guó)內(nèi)外許多研究表明IgAN是一種多基因、多因素復(fù)雜性狀的疾病。隨著對(duì)腎臟疾病免疫發(fā)病機(jī)制認(rèn)識(shí)的逐步深入,發(fā)現(xiàn)在各種腎小球疾病的發(fā)展過(guò)程中有很多免疫炎性因子的參與,諸如T細(xì)胞、B細(xì)胞、NK細(xì)胞、單核細(xì)胞或巨噬細(xì)胞、血小板和粒細(xì)胞等,并且研究發(fā)現(xiàn)這些免疫活性細(xì)胞均需要人類(lèi)白細(xì)胞抗原(Human Leukocyte Antigens,HLA)作為免疫反應(yīng)的配體與其細(xì)胞膜上的受體結(jié)合才能發(fā)揮免疫炎性反應(yīng)。國(guó)外學(xué)者FRANCO C等通過(guò)對(duì)患有CRF的患者進(jìn)行腎實(shí)質(zhì)穿刺病理活檢,結(jié)果發(fā)現(xiàn)腎小球系膜區(qū)有補(bǔ)體C4的沉積,而人類(lèi)白細(xì)胞抗原基因復(fù)合體Ⅲ類(lèi)基因的表達(dá)產(chǎn)物是補(bǔ)體C4,這些均說(shuō)明HLA基因在腎臟病的發(fā)生、發(fā)展中起重要的作用。HLA即人類(lèi)主要組織相容性復(fù)合體(MHC,major histocompatibility system),是具有多基因性與多態(tài)性的緊密連鎖的基因群,位于人第六號(hào)染色體短臂6P21.31,它是人類(lèi)基因組計(jì)劃完成并公布的人體最復(fù)雜的免疫復(fù)合體,具有高度的多態(tài)性及種族、民族特異性,是人體重要的遺傳學(xué)標(biāo)志。HLA基因主要分為三類(lèi),HLA Ⅰ類(lèi)分子有兩條多肽鏈：α微球蛋白和β2微球蛋白,α鏈有α1、α2、α3三個(gè)功能區(qū),α1和α2功能區(qū)決定抗原多態(tài)性,α。功能區(qū)是恒定區(qū),HLA Ⅰ類(lèi)基因包括經(jīng)典區(qū)HLA-A、B、C位點(diǎn),非經(jīng)典區(qū)HLA-E、F、G位點(diǎn)等,其產(chǎn)物在有核細(xì)胞的表面表達(dá),在免疫系統(tǒng)中起識(shí)別自我和非我的功能,具有抵抗病毒及預(yù)防腫瘤的作用；HLAⅡ類(lèi)分子由α和β鏈組成的糖蛋白,HLA Ⅱ類(lèi)基因包括經(jīng)典區(qū)HLA-DR、DQ、DP位點(diǎn),非經(jīng)典區(qū)HLA-DN、DM、DO位點(diǎn)等,主要分布在B細(xì)胞、巨噬細(xì)胞及活化的T細(xì)胞表面,其編碼的產(chǎn)物主要與抗原的處理、加工和提呈有關(guān)；HLAⅢ類(lèi)基因?yàn)檠a(bǔ)體區(qū),位于HLA Ⅰ類(lèi)和HLA Ⅱ類(lèi)基因之間,編碼補(bǔ)體C2、C4A、C4B,備介素因子(Bf)和甾醇類(lèi)21-羥化酶。隨著研究的不斷深入,HLA基因在人體生理、病理機(jī)制中的重大作用越來(lái)越多的得到證明,研究發(fā)現(xiàn)它不僅與移植排斥、免疫應(yīng)答的遺傳調(diào)控以及免疫細(xì)胞的相互識(shí)別和限制等方面有關(guān),而且亦與許多疾病尤其是自身免疫性疾病有關(guān)聯(lián)。近些年來(lái),國(guó)內(nèi)外一些器官移植中心對(duì)HLA基因在導(dǎo)致各類(lèi)腎臟疾病最終進(jìn)展為CRF過(guò)程中所起的免疫遺傳作用做了大量研究,并提出了可能的易感基因和保護(hù)基因。PEREZ-LUQUE等對(duì)墨西哥地區(qū)89例2型糖尿病腎病并發(fā)CRF患者的HLA基因進(jìn)行研究,結(jié)果發(fā)現(xiàn)HLA-DR15抗原頻率顯著高于對(duì)照組,提示HLA-DR15可能是墨西哥地區(qū)2型糖尿病腎病患者最終并發(fā)CRF的易感基因。El-Gezawy等報(bào)道埃及地區(qū)207例不同原發(fā)病最終并發(fā)CRF患者高表達(dá)HLA-A2、HLA-B8、HLA-DRB13、HLA-DRB111,并認(rèn)為易感基因的確定可能對(duì)延緩腎臟疾病向CRF方向進(jìn)展以及預(yù)防移植后原發(fā)病再發(fā)方面的研究均具有重要意義。Doxiadis等對(duì)1620例IgAN終末期腎衰竭的歐洲白人患者的HLA基因多態(tài)性進(jìn)行研究,結(jié)果發(fā)現(xiàn)HLA-B35、HLA-DR5抗原頻率較健康對(duì)照組顯著升高,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,提示HLA-B35、HLA-DR5可能是歐洲白人IgAN患者最終并發(fā)CRF的易感基因,HLA-B7、B8、DR2、DR3可能是其保護(hù)基因。國(guó)內(nèi)學(xué)者韓志明等采用PCR-SSP技術(shù)對(duì)我國(guó)南方地區(qū)漢族3911例等候腎臟移植的CRF患者的HLA-A、B、DRB1基因多態(tài)性的表達(dá)進(jìn)行研究,研究發(fā)現(xiàn)CRF患者組的HLA-B75、DR4和DR17抗原頻率比對(duì)照組中的要高,而HLA-DR8、HLA-DR9抗原頻率較低,提示HLA-B75、DR4和DR17基因可能是南方地區(qū)腎臟疾病患者最終并發(fā)CRF的易感基因,而表達(dá)HLA-DR8、DR9的腎臟病患者可能不易并發(fā)CRF,并認(rèn)為易感基因的確定對(duì)指導(dǎo)臨床腎移植工作具有重要意義。吳月環(huán)對(duì)89例福建地區(qū)漢族CRF患者及344例健康對(duì)照組的HLA-DRB1位點(diǎn)的基因進(jìn)行研究,研究發(fā)現(xiàn)CRF患者組的HLA-DRB1*0701、DRB1*1201/1202等位基因頻率明顯高于健康對(duì)照組,且差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,并且認(rèn)為HLA-DRB1+0701、DRB1*1201/1202的等位基因可能與CRF的發(fā)病有著密切的關(guān)聯(lián),另外還推測(cè)攜帶HLA-DRB1*0701、DRB1*1201/1202基因的腎病患者,其預(yù)后可能會(huì)較差,容易發(fā)展成終末期腎功能衰竭。由于HLA-II類(lèi)基因與免疫反應(yīng)密切,大多數(shù)研究多集中在IgAN患者或CRF患者HLA-II類(lèi)基因多態(tài)性研究上,對(duì)HLA高分辨等位基因表達(dá)與IgAN最終導(dǎo)致CRF的關(guān)聯(lián)性研究報(bào)道罕見(jiàn),且在研究方法上,基本上都是采用血清學(xué)分型和聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)連接的限制性片段長(zhǎng)度多態(tài)性分析(poymerase chain reaction with restricted fragment length polymorphism,PCR-RFLP)、聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)-序列特異性引物(poymerase chain reaction sequence-specific primers, PCR-SSP)、聚合酶鏈反應(yīng)寡核苷酸探針雜交方法(poymerase chain reaction with sequence-specific oligonucleotide probe, PCR-SSOP)、聚合酶鏈反應(yīng)單鏈構(gòu)象多態(tài)性分析(poymerase chain reaction with single strand conformation polymorphism, PCR-SSCP)等基因分型技術(shù),而目前最精確的基因分型方法——聚合酶鏈反應(yīng)-直接測(cè)序分型技術(shù)(poymerase chain reaction-sequence-based typing, PCR-SBT)應(yīng)用較少。為此,本課題以IgAN最終導(dǎo)致CRF患者、正常健康人群為研究對(duì)象,采用目前最精確的PCR-SBT技術(shù)對(duì)因IgAN最終導(dǎo)致CRF患者的HLA-A、B、DRB1高分辨等位基因進(jìn)行分型,并與健康人群進(jìn)行比較,分析各位點(diǎn)的等位基因頻率及其差異,探討HLA-A、B、DRB1高分辨等位基因與IgAN導(dǎo)致CRF的易感關(guān)聯(lián)性。目的探討HLA-A、B、DRB1高分辨等位基因表達(dá)與因IgA腎病(IgAN)最終導(dǎo)致慢性腎功能衰竭(CRF)的相關(guān)性。方法采用聚合酶鏈反應(yīng)-直接測(cè)序分型技術(shù)(PCR-SBT)對(duì)來(lái)自于廣東省三所三級(jí)甲等醫(yī)院(南方醫(yī)科大學(xué)附屬南方醫(yī)院、南方醫(yī)科大學(xué)附屬珠江醫(yī)院、中山大學(xué)附屬一院)的191例因IgAN所致CRF患者(IgAN所致CRF組)和503例健康獻(xiàn)血者(健康對(duì)照組)進(jìn)行HLA-A、B、DRB1高分辨等位基因分型,比較兩組等位基因的頻率,分析因IgAN所致CRF與HLA基因多態(tài)性的關(guān)系。結(jié)果 (1)IgAN所致CRF組中共表達(dá)出HLA等位基因A位點(diǎn)25個(gè),B位點(diǎn)48個(gè),DRB1位點(diǎn)32個(gè)。(2)IgAN所致CRF的患者中HLA-A*2901 (Pc=0.033, OR=10.738,95%CI(1.193,96.691)),HLA-DRB1*1106(Pc=0.0001, OR=0.969,95%CI (0.944,0.994)), HLA-DRB1*1202 (Pc=0.002,OR=1.859, 95%CI(1.259,2.745)), HLA-DRB1*1401(Pc=0.021,OR=0.984,95%CI(0.967, 0.998)), HLA-DRB 1*1602 (Pc=0.015,OR=1.915,95%CI (1.157,3.17))基因頻率較健康對(duì)照組顯著升高,差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。結(jié)論統(tǒng)計(jì)學(xué)分析顯示HLA-A*2901, HLA-DRB1*1106, HLA-DRB 1*1202, HLA-DRB1*1401, HLA-DRB1*1602高分辨等位基因與IgAN所致CRF呈易感關(guān)聯(lián),由此推測(cè)HLA基因多態(tài)性表達(dá)與IgAN所致CRF的發(fā)生可能有密切的遺傳免疫關(guān)聯(lián)性。
【學(xué)位授予單位】：南方醫(yī)科大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2015
【分類(lèi)號(hào)】：R692.5

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本文編號(hào)：1274775