發(fā)布時間：2017-10-10 13:35

  本文關(guān)鍵詞：維生素D受體對糖尿病腎病小鼠蛋白尿的影響

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【摘要】：背景:糖尿病腎病(diabetic nephropathy,DN)已成為終末期腎病的主要病因[1]。蛋白尿是DN患者最突出的臨床表現(xiàn)。其發(fā)病機(jī)制復(fù)雜,目前尚無有效的治療方法[2]。目前國際上主要觀點認(rèn)為:DN是一種“足細(xì)胞病”[3,4]。維生素D受體(VDR)廣泛分布于人體,包括骨骼、腎臟、皮膚、甲狀旁腺、乳腺等體內(nèi)多數(shù)組織、器官[5]。維生素D(VD)-VDR信號系統(tǒng)具有調(diào)控基因表達(dá)、鈣磷代謝、細(xì)胞遷移和分化、免疫反應(yīng)等多種作用[6]。有研究報道VDR在長期慢性腎臟疾病、終末期腎臟病及長期糖尿病導(dǎo)致的微炎癥狀態(tài)的患者體內(nèi)有表達(dá)量減少的趨勢[7,8];利用VDRA(維生素D受體激動劑,vitamin D receptor agonist)可部分緩解DN動物模型的蛋白尿等等[9]。但是關(guān)于VDR與糖尿病腎病蛋白尿之間的關(guān)系,相關(guān)研究較少。Wnt/β-catenin信號通路參與機(jī)體細(xì)胞的生長、增殖、分化等多個生理過程[10,11,12]。研究發(fā)現(xiàn)VD-VDR信號系統(tǒng)對Wnt/β-catenin信號通路具有調(diào)節(jié)作用[13]。對于Wnt信號通路及其關(guān)鍵分子GSK-3β/β-catenin,未見有關(guān)VDR在DN中對其調(diào)控的相關(guān)報道。目的:1.在糖尿病腎病模型db/db小鼠中檢測腎組織中VDR的表達(dá)水平及與蛋白尿量的關(guān)系;2.在小鼠腎組織中驗證VDR對Wnt信號通路關(guān)鍵分子GSK-3β、β-catenin的調(diào)控作用;3.利用VDR激動劑帕立骨化醇觀察VDR在動物模型中對高糖導(dǎo)致的足細(xì)胞和腎損傷的保護(hù)作用。方法:隨機(jī)將5周齡db/db小鼠分為3組:db/db組,db/db-二甲基亞砜組(db/db-D組),db/db-帕立骨化醇治療組(db/db-P組),每組各20只;db/m小鼠20只作為正常對照組(n=20)。從6周起開始收集血、尿標(biāo)本,檢測血糖、血肌酐、尿蛋白量,與db/m小鼠的相應(yīng)數(shù)據(jù)對比。于10周時作如下藥物干預(yù):db/db-P組隔日給予帕立骨化醇0.3μg/kg腹腔注射,db/db-D組注射與db/db-P組等體積的溶劑,db/m組和db/db組不給予任何處理。分別于注射前、注射后1月、2月、3月時(即10周、14周、18周、22周)每組各處死5只,取腎組織實時熒光定量PCR(q RT-PCR)、Wetern blot檢測VDR、nephrin、podocin、GSK-3β、β-catenin、α-SMA、MMP9的表達(dá)量;并制備病理和電鏡切片,觀察腎組織結(jié)構(gòu)的變化及足細(xì)胞的形態(tài),免疫組化檢測nephrin、β-catenin的表達(dá);免疫熒光檢測VDR、podocin、α-SMA的表達(dá)。結(jié)果:1.隨周齡增加,db/db小鼠體重、血糖、尿蛋白及血肌酐明顯升高(P0.05),給予帕立骨化醇治療后尿蛋白、血肌酐水平降低(P0.05),而對體重、血糖無明顯影響。腎組織中VDR的蛋白和m RNA表達(dá)量下調(diào)(P0.05),Pearson相關(guān)分析發(fā)現(xiàn)VDR和尿蛋白呈負(fù)相關(guān)(r=-0.745,P0.01)。2.隨周齡增加,db/db小鼠腎組織中VDR的蛋白和m RNA表達(dá)量減少(P0.05),GSK-3β、β-catenin的蛋白和m RNA表達(dá)增多(P0.05);給予帕立骨化醇后,VDR的蛋白和m RNA表達(dá)量上調(diào),GSK-3β、β-catenin的蛋白和m RNA表達(dá)量減少(P0.05),說明VDR對Wnt信號通路關(guān)鍵分子GSK-3β、β-catenin有調(diào)控作用。3.隨周齡增加,db/db小鼠腎組織中nephrin、podocin的蛋白和m RNA表達(dá)量減少(P0.05),而α-SMA、MMP9的蛋白和m RNA表達(dá)增多(P0.05),給予帕立骨化醇激動VDR后nephrin、podocin的蛋白和m RNA表達(dá)上調(diào)(P0.05),α-SMA、MMP9的蛋白和m RNA表達(dá)下調(diào)(P0.05),說明VDR對糖尿病腎病小鼠的足細(xì)胞和腎臟損傷有保護(hù)作用。結(jié)論:VDR可通過調(diào)控Wnt信號通路關(guān)鍵分子GSK-3β、β-catenin,保護(hù)糖尿病腎病小鼠損傷的足細(xì)胞和腎臟,進(jìn)而減少蛋白尿。
【關(guān)鍵詞】：糖尿病腎病 db/db小鼠 VDR 蛋白尿 GSK-3β β-catenin
【學(xué)位授予單位】：鄭州大學(xué)
【學(xué)位級別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2016
【分類號】：R587.2;R692.9
【目錄】：

• 摘要4-7
• ABSTRACT7-11
• 中英文對照縮略詞11-12
• 引言12-14
• 材料和方法14-28
• 實驗結(jié)果28-43
• 討論43-47
• 結(jié)論47-48
• 參考文獻(xiàn)48-53
• 綜述 糖尿病腎病53-68
• 參考文獻(xiàn)63-68
• 個人簡歷及在校期間發(fā)表的學(xué)術(shù)論文68-69
• 致謝69

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本文編號：1006695