本文關(guān)鍵詞：可降解鎂合金支架-MPM植入兔腹主動(dòng)脈后降解的研究

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【摘要】：研究背景在過去的幾十年中,隨著老年化進(jìn)程的加速,阻塞性血管疾病患者病例數(shù)量逐年升高,嚴(yán)重威脅人們的生活水平、健康、甚至生命。血管內(nèi)支架治療具有劃時(shí)代的意義,解決了許多臨床問題。但隨著血管內(nèi)支架治療的適應(yīng)癥的擴(kuò)大,不能降解的介入器材可能產(chǎn)生的并發(fā)癥也受到越來(lái)越多的醫(yī)務(wù)人員的關(guān)注。據(jù)有關(guān)數(shù)據(jù)分析,需要再次進(jìn)行PCI干預(yù)的病人,支架植入術(shù)后患者發(fā)生再狹窄(instent restenosis,ISR)可高達(dá)15%-50%。目前支架主要有幾類：1,永久性血管支架,其多數(shù)由鈷鉻合金、不銹鋼和鎳鈦合金等材質(zhì)組成。此類支架具有代表性。但是植入后在體內(nèi)永久存在,會(huì)時(shí)刻對(duì)支架帖壁組織產(chǎn)生會(huì)不同程度地刺激,使組織產(chǎn)生炎性反應(yīng),后期導(dǎo)致血管內(nèi)膜增生,最終形成再狹窄相關(guān)試驗(yàn)表明其6-12個(gè)月的支架內(nèi)再狹窄率為15%-20%；2,藥物洗脫支架(drug-eluting stents,DES),顧名思義,此類支架表面涂覆藥物。目前多數(shù)表面涂覆的是抗增殖藥物,如紫杉醇等。這類支架的應(yīng)用顯著降低了支架置入術(shù)后再狹窄,然而,近年研究報(bào)道DES可能引起血管內(nèi)皮化延遲等,這可能導(dǎo)致晚期支架內(nèi)血栓風(fēng)險(xiǎn)增高。與永久性支架及DES相比較,生物可降解血管內(nèi)支架可克服他們的缺點(diǎn).正因?yàn)槿绱?關(guān)于他們的研究逐漸成為熱門。生物可降解支架的材料大多是高分子材料。目前有如下幾個(gè)分類：天然可降解高分子材料、微生物合成高分子材料、多聚物合成可降解高分子材料以及生物可降解金屬材料四類。天然可降解高分子材料大多數(shù)為糖類。由它合成的支架生物相容性良好,但是力學(xué)性能較差。而微生物合成的支架目前研究較少,研究最多的就是多聚物合成的高分子降解支架以及可降解金屬支架。然而大部分聚合物的強(qiáng)度低,只有金屬的1/4,而且聚合物的塑型性低,導(dǎo)致回彈率20%(金屬的回彈率5%)。因此可降解金屬支架不僅具有類似金屬的體積小和機(jī)械性能強(qiáng)的特點(diǎn),另外金屬材料在人體環(huán)境內(nèi)被腐蝕,在幾個(gè)月的時(shí)間內(nèi)比較迅速地分解,可有效防止永久性支架所帶來(lái)的支架內(nèi)再狹窄問題。鎂合金支架因其優(yōu)良的特性,研究和開發(fā)可降解鎂合金血管支架逐漸成為熱門。被譽(yù)為“革命性的金屬生物材料”可降解醫(yī)用鎂合金受到全世界的關(guān)注。Heublein等首先以鎂合金AE21(2%的鋁以及1%的稀土元素)作為可吸收金屬支架材料進(jìn)行研究。他們?cè)谪i的模型中植入鎂合金支架。支架植入后一開始就發(fā)生了增生,并逐漸加重,直至1-2個(gè)月左右血管發(fā)生正性重塑,管腔逐漸變大,半年后支架質(zhì)量丟失一半并且有少量血栓形成以及輕度炎癥反應(yīng)。在臨床實(shí)踐中,最早是Bosiers等和多個(gè)中心合作,收集來(lái)自荷蘭、澳大利亞和德國(guó)等多個(gè)研究中心的117名共149處病變患有下肢血管閉塞的患者進(jìn)行實(shí)驗(yàn)研究。隨機(jī)分組,其中60人共采用可降解鎂合金支架進(jìn)行治療,57人采取經(jīng)皮腔血管成形術(shù)進(jìn)行治療�？晌真V合金支架組的狹窄率(31.8%)顯著低于經(jīng)皮腔血管成形術(shù)組(58.0%),p=0.013.2006年美國(guó)心臟病學(xué)會(huì)年會(huì)會(huì)議上Erbel等報(bào)道了全球第一個(gè)有關(guān)生物可降解鎂合金支架應(yīng)用于人冠狀動(dòng)脈的前瞻性、非隨機(jī)、多中心臨床試驗(yàn)(PROG-RESS-AMS).研究結(jié)果顯示生物可降解鎂合金支架機(jī)械支撐性能良好,隨訪期內(nèi)無(wú)心肌梗死、亞急性或晚期血栓及心源性死亡事件。另外他們還發(fā)現(xiàn)支架材料降解產(chǎn)物未導(dǎo)致栓塞,其在人體內(nèi)應(yīng)用是安全可行的。綜上所述,可降解鎂合金支架以其強(qiáng)度和生物相容在基礎(chǔ)研究和臨床實(shí)踐中不斷被證實(shí),與永久性支架等相比占有優(yōu)勢(shì)。可降解鎂合金支架優(yōu)勢(shì)固然顯著,但是目前依舊存在如下幾點(diǎn)問題：1,支架對(duì)血管壁的有效作用時(shí)間尚不足；2,制作支架的合金沒有做到完全采用無(wú)毒副作用的金屬材料；3,脆性大、塑性變形能力差。這需要更多的基礎(chǔ)和臨床研究進(jìn)一步探討。針對(duì)可降解鎂合金支架所存在的不足,我們聯(lián)合上海微創(chuàng)醫(yī)療器械有限公司研發(fā)部共同研發(fā)了一種新型的可降解鎂合金金屬支架-MPM。目前MPM支架在體外測(cè)試中各種參數(shù)均優(yōu)于現(xiàn)有的一些可降解鎂合金支架。現(xiàn)對(duì)其在體內(nèi)的作用效應(yīng)進(jìn)行研究。研究目的以現(xiàn)有的國(guó)內(nèi)外關(guān)于可降解支架的文獻(xiàn)為基礎(chǔ),我們觀察新型可降解鎂合金支架-MPM植入兔腹主動(dòng)脈后的降解時(shí)間、血管內(nèi)膜增生情況及血清鎂離子濃度變化。材料和方法1.研究對(duì)象可降解鎂合金支架-MPM24枚。2.研究方法取性別不限,健康,體重2.2±0.2Kg的新西蘭大白兔24只。隨機(jī)分為4組(標(biāo)記為1,2,3,4組),每組各6只。術(shù)前3天連續(xù)給予阿司匹林(10mg/kg)及氯吡格雷(10mg/kg)'‘雙抗”口服。消毒兔子耳朵的皮膚后抽取血液檢查血清Mg2+濃度。后經(jīng)耳緣靜脈麻醉,固定,直視切開,逐層分離暴露右側(cè)股動(dòng)脈。采用改良Seldinger技術(shù)逆行穿刺右側(cè)股動(dòng)脈血管壁并置入血管鞘(4F)固定,DSA下造影,觀察主動(dòng)脈及兩側(cè)腎動(dòng)脈位置,運(yùn)用微導(dǎo)絲置入MPM支架(球囊膨脹釋放型支架,尺寸為3.0mm X 23mm,該支架由鎂合金激光鏤刻而呈網(wǎng)絡(luò)狀,表面經(jīng)拋光及化學(xué)防護(hù)處理),其位于左側(cè)腎動(dòng)脈之下1cm處。再次造影復(fù)查無(wú)異常后,拔除血管鞘,結(jié)扎股動(dòng)脈,逐層縫合傷口。術(shù)后繼續(xù)按術(shù)前劑量口服“雙抗”藥物28天。28天后長(zhǎng)期服用阿司匹林(5mg/kg)。分別在術(shù)后飼養(yǎng)的30d、60d、90d、180d這四個(gè)時(shí)間點(diǎn)抽取所有兔子的靜脈血。分別于此節(jié)點(diǎn)取對(duì)應(yīng)的各組兔子消毒,麻醉、固定、分離暴露出左側(cè)股動(dòng)脈。繼續(xù)運(yùn)用改良Seldinger技術(shù)逆行穿刺并置入血管鞘(4F)固定。造影復(fù)查評(píng)估血管情況,后處死動(dòng)物。取出載支架段動(dòng)脈段,固定、脫水、包埋。每個(gè)標(biāo)本取近、中、遠(yuǎn)3段血管,切片厚度5um,再行HE染色、免疫組化。顯微鏡下觀察并記錄支架支桿溶解后管腔內(nèi)遺留的空洞個(gè)數(shù),觀察血管內(nèi)膜增生、管腔情況及PCNA陽(yáng)性細(xì)胞。所有抽取的靜脈血作鎂離子濃度檢測(cè)。3.統(tǒng)計(jì)學(xué)處理所有數(shù)值取均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差。用SPSS20.0統(tǒng)計(jì)軟件對(duì)所得數(shù)據(jù)作線性分析,估算出植入支架降解時(shí)間。根據(jù)支架降解階段血管內(nèi)膜增生面積、剩余管腔面積及免疫組化PCNA陽(yáng)性細(xì)胞平均光密度值,運(yùn)用One-Way ANOVA,通過比較各組間差異,得出該支架對(duì)內(nèi)膜作用的特點(diǎn)。根據(jù)不同階段血清Mg2+濃度,運(yùn)用One-Way ANOVA和重復(fù)測(cè)量數(shù)據(jù)方差分析,得出支架降解過程中的血清鎂離子變化特點(diǎn)。4.研究結(jié)果4組實(shí)驗(yàn)動(dòng)物均存活。1組(30d)；2組(60d)；3組(90d)；4(180d)術(shù)前及術(shù)后血清鎂濃度無(wú)顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。隨訪期間造影顯示腹主動(dòng)脈通暢,未見明顯狹窄。病理結(jié)果顯示隨著時(shí)間延長(zhǎng),植入兔血管內(nèi)支架降解面積逐漸增多。支桿斷裂逐漸增多。支架支撐力逐漸減弱。到4組(180d)時(shí)支架基本降解完全。幾乎全部吸收,支桿基本消失,僅殘留少量支架碎片。1、2、3、4組血管內(nèi)膜增生面積分別為0.96±0.54mm2.0.80±0.42 mm2,1.52±0.54mm2.0.93±0.38 mm2。1、2、3、4組剩余管腔面積分別為2.32±0.52 mm2.2.12±0.48 mm2,1.58±0.42mm2、 2.06±0.45mm2。觀察支架植入后,血管內(nèi)膜增生及管腔剩余面積變化呈現(xiàn)波形變化,內(nèi)膜增生逐漸增多,管腔剩余面積逐漸減小。90d(3組)時(shí)達(dá)到峰值,90d時(shí)內(nèi)膜增生最為顯著,剩余管腔面積最小,組間比較統(tǒng)計(jì)學(xué)存在顯著差異(與其他各組比較P均大于0.05)。同樣,免疫組化PCNA陽(yáng)性細(xì)胞數(shù)的平均光密度值逐漸增大,90d時(shí)達(dá)到最大。組間比較統(tǒng)計(jì)學(xué)存在顯著差異(與其他各組比較P均大于0.05)。此指標(biāo)進(jìn)一步印證支架植入后血管內(nèi)膜增生,管腔逐漸狹窄。在支架植入第3個(gè)月達(dá)到峰值。后期血管逐漸出現(xiàn)正性重塑。增生內(nèi)膜面積變小。剩余管腔面積也逐漸增大。4組血清鎂離子濃度經(jīng)統(tǒng)計(jì)學(xué)分析術(shù)前及術(shù)后降解節(jié)點(diǎn)無(wú)明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。結(jié)論可降解鎂合金支架-MPM在兔主動(dòng)脈中失去支撐作用的時(shí)間為182d；血管內(nèi)膜在支架植入后90d時(shí)增生最明顯,此時(shí)管腔狹窄最明顯,后期血管出現(xiàn)正性重塑,根據(jù)血管內(nèi)膜變化特點(diǎn),可防止晚期血管再狹窄；可降解鎂合金支架-MPM在降解過程中,血清鎂離子濃度較術(shù)前未見明顯變化,未對(duì)兔子產(chǎn)生明顯毒性。
【關(guān)鍵詞】：可降解鎂合金支架 腹主動(dòng)脈 降解時(shí)間 內(nèi)膜增生 毒性反應(yīng) 血清鎂離子濃度
【學(xué)位授予單位】：南方醫(yī)科大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2016
【分類號(hào)】：R654.3;R318.08
【目錄】：

• 摘要3-7
• ABSTRACT7-14
• 前言14-17
• 材料與方法17-30
• 1. 實(shí)驗(yàn)動(dòng)物及其分組17-18
• 2. 實(shí)驗(yàn)試劑及器材18-21
• 3. 實(shí)驗(yàn)方法21-29
• 4. 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理29-30
• 結(jié)果30-41
• 1. 可降解鎂合金支架-MPM植入前及術(shù)后不同時(shí)間節(jié)點(diǎn)復(fù)查血管造影結(jié)果30-31
• 2. 標(biāo)本取出時(shí)肉眼觀察結(jié)果31-32
• 3. 可降解鎂合金支架-MPM降解過程中不同時(shí)間節(jié)點(diǎn)的標(biāo)本HE染色結(jié)果32-37
• 4. 可降解鎂合金支架-MPM降解過程中不同時(shí)間節(jié)點(diǎn)的標(biāo)本免疫組化結(jié)果37-40
• 5. 可降解鎂合金支架-MPM降解過程中不同時(shí)間節(jié)點(diǎn)的血清鎂離子濃度結(jié)果40-41
• 討論41-45
• 結(jié)論45-46
• 參考文獻(xiàn)46-49
• 綜述49-58
• 參考文獻(xiàn)55-58
• 碩士在讀期間撰寫和發(fā)表文章情況58-59
• 附件59-63
• 英文縮略詞表63-64
• 致謝64-66

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本文編號(hào)：829415