本文關(guān)鍵詞：二甲雙胍通過AMPK減輕TNF-α誘導的急性肝損傷

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【摘要】：目的:腫瘤壞死因子α(Tumor necrosis factorα,TNF-α)在許多感染性疾病的致病機理中起著重要作用,抑制TNF-α可能有助于感染性疾病的治療。二甲雙胍(metformin,MET)是一種價格經(jīng)濟、安全有效的口服降糖藥物,目前MET用于治療2型糖尿病已有近60年的歷史。新近研究發(fā)現(xiàn):MET除具降糖作用外,還可通過激活腺苷活化蛋白激酶(AMP-activedprotein kinase,AMPK)發(fā)揮抗炎、抗氧化、抗腫瘤等藥理學效應。本文探討了MET在TNF-α誘導的急性肝損傷的可能保護作用,并探討了這些效應與AMPK之間的可能關(guān)聯(lián)。方法:雄性BALB/c小鼠(20-25 g)腹腔注射TNF-α(20μg/kg)及D-Gal(700 mg/kg)誘導急性肝損傷。動物實驗分兩個部分:第一部分小鼠隨機分成4組,每組8只,分別為A)溶劑對照組(腹腔注入等體積的溶劑);B)藥物對照組(腹腔注射MET,劑量為400 mg/kg,溶于生理鹽水);C)模型組(腹腔注射TNF-α/D-Gal);D)處理組(注入MET后30 min再注入TNF-α/D-Gal)。第二部分小鼠隨機分成3組,每組8只,分別為A)模型組(腹腔注射TNF-α/D-Gal);B)MET處理組(注入MET后30 min再注入TNF-α/D-Gal);C)AMPK抑制劑阻斷組(注入MET后15 min腹腔注射AMPK抑制劑Compand C,劑量為15 mg/kg,隨后15 min再注入TNF-α/D-Gal)。各組小鼠在TNF-α/D-Gal注入后6 h,麻醉小鼠摘眼球取血,斷頸處死小鼠采集肝臟,檢測血漿丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(alanine aminotransferase,ALT)及門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(alanine aminotransferase,AST)水平,觀察肝組織病理學形態(tài)改變,檢測肝組織中Caspase-8、Caspase-9、Caspase-3的活性,檢測肝組織中激活型Caspase-3的蛋白含量,并用羅氏TUNEL試劑盒檢測肝細胞內(nèi)的凋亡情況。結(jié)果:在第一部分實驗研究中,實驗數(shù)據(jù)表明MET可有效減輕TNF-α/D-Gal誘導的急性肝損傷小鼠模型,主要表現(xiàn)在MET處理可顯著降低血清中ALT、AST水平,MET處理顯著減輕肝組織病理學形態(tài)損傷,并且抑制肝組織中Caspase-8、Caspase-9、Caspase-3的活性,MET下調(diào)激活型Caspase-3的蛋白水平,同時MET抑制TNF-α/D-Gal誘導的陽性肝細胞的數(shù)目,這些結(jié)果說明MET可顯著減輕肝細胞凋亡及肝組織損傷。在第二部分研究中,本實驗使用了AMPK抑制劑Compand C探索MET和AMPK之間的關(guān)系,結(jié)果發(fā)現(xiàn)Compand C可解除MET對TNF-α/D-Gal誘導的肝細胞凋亡和肝組織損傷的保護作用,取消MET對Caspase活性的抑制效應及MET對激活型Caspase-3蛋白水平的下調(diào)作用,但血漿中轉(zhuǎn)氨酶ALT的升高降低了部分恢復,這些結(jié)果說明AMPK抑制劑Compand C可部分解除MET的保護作用。結(jié)論:綜合兩部分實驗數(shù)據(jù)表明:MET對TNF-α/D-Gal誘導的小鼠急性肝損傷有顯著的保護作用,施加AMPK抑制劑Compand C又可部分解除MET的保護效應,表明AMPK可能是其發(fā)揮保肝效應的重要靶點,但MET可能也通過AMPK非依賴的途徑在TNF-α/D-Gal誘導的急性肝損傷小鼠模型中發(fā)揮保護效應,其相關(guān)分子機制尚不清楚,仍需進一步研究。
【關(guān)鍵詞】：二甲雙胍 腺苷酸活化蛋白激酶 腫瘤壞死因子-α 肝損傷
【學位授予單位】：重慶醫(yī)科大學
【學位級別】：碩士
【學位授予年份】：2016
【分類號】：R575
【目錄】：

• 英漢縮略語名詞對照4-6
• 中文摘要6-8
• 英文摘要8-11
• 前言11-13
• 第一部分：AMPK激活劑二甲雙胍減輕TNF-α/D-Gal誘導的急性肝損傷13-27
• 1 實驗材料13-15
• 2 實驗方法15-22
• 3 結(jié)果22-26
• 4 討論26-27
• 第二部分：AMPK抑制劑Compand C解除二甲雙胍對急性肝損傷的保護作用27-34
• 1 實驗材料27
• 2 實驗方法27-29
• 3 結(jié)果29-32
• 4 討論32-34
• 全文總結(jié)34-35
• 參考文獻35-40
• 文獻綜述40-47
• 參考文獻44-47
• 致謝47-48
• 攻讀碩士學位期間發(fā)表的論文48

【參考文獻】

中國期刊全文數(shù)據(jù)庫 前2條

1 Aparna Bhat;Giada Sebastiani;Mamatha Bhat;;Systematic review: Preventive and therapeutic applications of metformin in liver disease[J];World Journal of Hepatology;2015年12期

2 ;Effects of cytokines on carbon tetrachloride-induced hepatic fibrogenesis in rats[J];World Journal of Gastroenterology;2004年01期

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本文編號：774109