本文關(guān)鍵詞：負(fù)載吲哚菁綠的介孔硅納米探針在肝癌術(shù)中精準(zhǔn)導(dǎo)航方法的研究

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【摘要】：研究背景：世界衛(wèi)生組織(WHO)發(fā)表的《全球癌癥報(bào)告201.4》),肝癌的發(fā)病率和死亡率分別為6%和9%。同時(shí),在全球范圍內(nèi)來看,肝癌在腫瘤相關(guān)性死亡病因里排名第二。2012年全球新發(fā)肝癌病例大約為782500。中國(guó)的人口只占世界總?cè)丝诘?/4,但肝癌患者數(shù)大約占了全球肝癌患者的1/2,是實(shí)實(shí)在在的肝癌大國(guó)。在過去的50年里,雖然全球在不斷的增加腫瘤治療方面的研究資金,比如美國(guó),在2009年的美國(guó)國(guó)家癌癥研究所科研預(yù)算就達(dá)到了60億美金,然而,縱觀50年來癌癥的治療效果,并沒有顯著的改善,肝癌也是如此。目前的肝臟腫瘤治療方法主要有(1)手術(shù)治療；(2)肝臟移植；(3)化學(xué)藥物治療；(4)消融療法；(5)中醫(yī)中藥治療以及以上方法的聯(lián)合治療。其中,手術(shù)切除和肝臟移植是最有可能治愈肝癌的方法；但是肝臟移植由于受到供肝來源少,受體匹配條件高,費(fèi)用高昂等原因,肝臟移植并不能廣泛的應(yīng)用于臨床。因此,目前手術(shù)治療被認(rèn)為是首選的最有可能治愈肝癌的方法。如果我們通過手術(shù)能把整個(gè)實(shí)體瘤完全切除,那么腫瘤患者是可以治愈的。但是,目前肝癌患者手術(shù)切除后,五年復(fù)發(fā)率接近100%,5年生存率為5%。造成以上結(jié)果的主要原因有：1.現(xiàn)有的術(shù)前常規(guī)檢查手段CT、MRI、B超等,由于自身的分辨率的限制,對(duì)于直徑小于lcm的腫瘤難以有效的診斷,術(shù)前診斷、決策也容易忽略這類腫瘤診斷,術(shù)中未能切除,造成術(shù)后的復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移；2.在術(shù)中,醫(yī)生綜合術(shù)前影像學(xué)資料,術(shù)中的視診,觸診情況(腫瘤組織的色澤、形態(tài)、質(zhì)地等)以及臨床經(jīng)驗(yàn)判斷腫瘤的位置和邊緣,難以客觀的評(píng)判腫瘤的位置和邊緣,醫(yī)師依靠主觀判斷切除腫瘤,因此,手術(shù)切緣是否有癌灶殘余,是否有微小轉(zhuǎn)移癌灶的殘留等問題就難以客觀的評(píng)判。腫瘤患者體內(nèi)微小腫瘤殘余,手術(shù)切緣尚殘留腫瘤細(xì)胞(陽性切緣),那么患者術(shù)后腫瘤復(fù)發(fā),預(yù)后差的結(jié)局就在所難免。而且,對(duì)于術(shù)后復(fù)發(fā)的腫瘤患者,二次手術(shù)或者術(shù)后化療的效果也極其的有限。因此,外科醫(yī)師需要一種技術(shù)可以輔助臨床醫(yī)師發(fā)現(xiàn)微小腫瘤和精確定位腫瘤邊界,術(shù)中實(shí)時(shí)、準(zhǔn)確、客觀的提供腫瘤位置和邊界,臨床醫(yī)師參考以上信息,在術(shù)中徹底的切除腫瘤,獲得陰性切緣,減少術(shù)后復(fù)發(fā)率,這對(duì)于提高腫瘤患者術(shù)后生存率,改善他患者的生活質(zhì)量具有非常重要的意義。在臨床腫瘤治療方法研究中,自2008年日本醫(yī)生開始將光學(xué)分子影像手術(shù)導(dǎo)航系統(tǒng)應(yīng)用于肝臟腫瘤切除手術(shù)后,術(shù)中實(shí)時(shí)熒光導(dǎo)航技術(shù)受到臨床醫(yī)生們的關(guān)注。與傳統(tǒng)的臨床成像系統(tǒng)相比,術(shù)中熒光成像擁有低成本、簡(jiǎn)單容易、安全(比如沒有輻射)、實(shí)時(shí)、高分辨率,高靈敏度等優(yōu)勢(shì),高分辨率以及高特異性識(shí)別更是它的優(yōu)勢(shì)。目前在臨床上研究比較成熟的熒光導(dǎo)航方法是基于吲哚菁綠(indocyanine green, ICG)為熒光材料的近紅外熒光手術(shù)導(dǎo)航儀。這項(xiàng)技術(shù)已經(jīng)應(yīng)用于乳腺癌前哨淋巴結(jié)檢測(cè)、胃癌轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)檢測(cè)、原位肝癌、肝癌轉(zhuǎn)移灶、結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移等外科手術(shù)。但是,由于ICG沒有主動(dòng)靶向性,水穩(wěn)定性、易與脂蛋白結(jié)合導(dǎo)致在體內(nèi)快速被肝臟清除(血漿中半衰期為2-4min)通過膽道系統(tǒng)、消化道以原型排出體外。使得腫瘤攝取ICG的量非常的有限,而且在肝臟腫瘤的應(yīng)用中,其假陽性達(dá)到了40%-50%,這些都限制了ICG以及這種手術(shù)導(dǎo)航方法在其他腫瘤方面的研究與應(yīng)用。為了克服這些困難,實(shí)現(xiàn)熒光手術(shù)導(dǎo)航方法更好的應(yīng)用于腫瘤的診斷與治療,科學(xué)家們開始借助不同的分子探針,聯(lián)合磁共振、光學(xué)、核素和超聲等影像學(xué)技術(shù),實(shí)現(xiàn)了對(duì)單個(gè)細(xì)胞、乃至與單個(gè)分子的非侵入式顯像；同時(shí),主動(dòng)靶向探針作為熒光手術(shù)導(dǎo)航介質(zhì)的方法也是目前國(guó)際研究的熱點(diǎn)。在2010年,錢永健團(tuán)隊(duì)?wèi)?yīng)用熒光分子影像主動(dòng)靶向探針ACPPDs在熒光手術(shù)導(dǎo)航儀的輔助下對(duì)裸鼠皮下乳腺癌腫瘤進(jìn)行了熒光導(dǎo)航的切除,發(fā)現(xiàn)這種方法與傳統(tǒng)方法切除裸鼠皮下乳腺癌腫瘤相比,熒光手術(shù)導(dǎo)航組的裸鼠的腫瘤殘余率低,術(shù)后的生存率得到明顯的改善。在2013年,錢永健團(tuán)隊(duì)?wèi)?yīng)用ACPPDs對(duì)于乳腺癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的裸鼠進(jìn)行研究,結(jié)果指出,這種主動(dòng)靶向的熒光探針可以定位乳腺癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移灶,并實(shí)時(shí)指導(dǎo)轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)的切除。在2014年, Debadyuti Ghosh團(tuán)隊(duì),應(yīng)用主動(dòng)靶向探針SBP-M13-SWNT對(duì)亞毫米的卵巢癌腫瘤進(jìn)行靶向診斷,并且進(jìn)行了實(shí)時(shí)熒光手術(shù)導(dǎo)航。在臨床應(yīng)用方面,在2013年,Matthew B. Sturm團(tuán)隊(duì)?wèi)?yīng)用主動(dòng)靶向早期食管腫瘤的熒光探針ASY*-FITC完成了首例人體試驗(yàn),而且手術(shù)效果良好。在眾多光學(xué)成像方面,近紅外熒光成像是一種特殊類型的熒光,同時(shí)也是目前光學(xué)熒光成像中的一個(gè)重要發(fā)展趨勢(shì),與常規(guī)光學(xué)相比,近紅外熒光(650 to 900 run)受生物組織本底的影響小,在生物組織內(nèi)吸收衰減和散射小,從而具有組織中的穿透能力強(qiáng)、背景噪聲小和產(chǎn)生的信背比高。近紅外熒光手術(shù)導(dǎo)航儀具有以上優(yōu)勢(shì),但在腫瘤診療應(yīng)用中受制于沒有理想的近紅外熒光探針,所以近紅外熒光成像探針的研發(fā)一直是分子影像研究的挑戰(zhàn)。同樣的,具有腫瘤特異性靶向的近紅外熒光分子探針仍然缺乏。所以仍需要投入大量的科研來尋找更多的能夠用于近紅外熒光手術(shù)導(dǎo)航儀的熒光分子探針。在本實(shí)驗(yàn)研究中,我們針對(duì)近紅外熒光手術(shù)導(dǎo)航下,手術(shù)切除肝臟腫瘤研究的熱點(diǎn)問題,利用具有良好生物相容性的多介孔二氧化硅(mesoporous silical nanoparticals,MSNs)硅球材料作為分子探針的載體,用ICG作為近紅外熒光染料,并用RGD多肽進(jìn)行靶向修飾后構(gòu)建成能夠主動(dòng)靶向整合素螄p3受體的近紅外熒光探針,并建立人肝癌皮下腫瘤裸鼠模型、’人肝癌原位腫瘤裸鼠模型和人乳腺癌轉(zhuǎn)移性肝癌裸鼠模型,探討靶向探針的生物適應(yīng)性,主動(dòng)靶向性,靶向成像效果和術(shù)中實(shí)時(shí)熒光手術(shù)導(dǎo)航的應(yīng)用價(jià)值。研究目的：本研究的目的是制備一種主動(dòng)靶向整合素嘶β3受體的近紅外熒光納米探針,可以在術(shù)中實(shí)時(shí)的精確定位肝臟腫瘤的位置和邊界,為術(shù)者在術(shù)中實(shí)時(shí)提供客觀的手術(shù)切緣參考,實(shí)現(xiàn)精準(zhǔn)的熒光手術(shù)導(dǎo)航切下切除腫瘤。研究方法：1.多介孔硅球的合成和觀察水熱合成法合成多介孔硅球,掃描電鏡和透射電鏡觀察多介孔硅球的形貌和大��；粒度儀檢測(cè)多介孔硅球的水合粒徑與粒徑分布特征。2.主動(dòng)靶向探針的合成與化學(xué)表征將吲哚菁綠超聲震蕩上載入多介孔硅球中,聚乙二醇修飾后,加入RGD多肽溶液制備成主動(dòng)靶向嘶β3受體的近紅外熒光納米探針(ICG/MSNs-RGD)。掃描電鏡和透射電鏡觀察靶向探針的形貌和大小,粒度儀檢測(cè)探針?biāo)狭脚c分布；熒光分光光度計(jì)檢測(cè)靶向探針及ICG的發(fā)射光譜與激發(fā)光譜。3.探針毒性實(shí)驗(yàn)、體外靶向探針靶向能力的觀察用MSNs和靶向探針(ICG/MSNs-RGD)孵育HepG2肝癌細(xì)胞后,再用MTT法評(píng)估MSNs和靶向探針的毒性；將αvβ3受體高表達(dá)的MDA-MB-231-GFP乳腺癌細(xì)胞和αvβ3受體低表達(dá)的MCF-7乳腺癌細(xì)胞分別用靶向探針(ICG/MSNs-RGD)孵育1小時(shí),用磷酸鹽緩沖液(Phosphate Buffer solution, PBS)液沖洗干凈后,近紅外體式熒光顯微鏡觀察兩種細(xì)胞攝取靶向探針的情況；4.皮下肝臟腫瘤裸鼠模型,原位肝臟腫瘤裸鼠模型和乳腺癌肝轉(zhuǎn)移癌裸鼠模型的建立取20只5-6周雄性BALB/c裸鼠,取含1×107/mL HepG2-GFP細(xì)胞懸液接種于裸鼠左腋部皮下,建立裸鼠皮下肝臟腫瘤裸鼠模型。在無菌條件下麻醉裸鼠,經(jīng)劍突下5 mm處豎直切口開腹部暴露肝臟,沿肝臟被膜下進(jìn)針,緩慢推入50μL含1×107/mL HepG2-GFP或MDA-MB-231-GFP細(xì)胞懸液,逐層關(guān)腹,同樣方法建立10只5-6周雄性BALB/c裸鼠原位模型或10只5-6周雌性BALB/c乳腺癌肝臟轉(zhuǎn)移裸鼠模型。5.在體研究靶向探針的主動(dòng)靶向功能取8只皮下肝臟腫瘤裸鼠模型,隨機(jī)分成兩組(每組4只),一組為對(duì)照組,經(jīng)尾靜脈注射非靶向探針(ICG/MSNs) 150μL (0.2 mg/mL);一組為靶向探針組,經(jīng)尾靜脈注射靶向探針(ICG/MSNs-RGD) 150μL (0.2mg/mL)。在注射后的10min,12h,24h,48h,72h,96h和120h用IVIS 200分子影像系統(tǒng)觀察探針在體分布情況。其中,在24h時(shí),每組分別取一只荷瘤裸鼠,脫頸處死,取腫瘤,心臟,肝臟,脾臟,腎臟等重要臟器,觀察探針在各重要臟器的分布情況。同時(shí)用IVIS活體成像軟件3.0分析腫瘤區(qū)域探針代謝數(shù)據(jù)并繪制曲線。6.探針在皮下肝腫瘤邊界的精準(zhǔn)定位的應(yīng)用取3只皮下肝臟腫瘤裸鼠模型,經(jīng)尾靜脈注射靶向探針(ICG/MSNs-RGD, 150μL,0.2 mg/mL)48h后,用近紅外體式熒光顯微鏡系統(tǒng)進(jìn)行熒光手術(shù)導(dǎo)航定位腫瘤位置和邊界,同時(shí)用腫瘤自帶綠色熒光作為定位腫瘤位置和邊界的參考標(biāo)準(zhǔn)。術(shù)后將腫瘤標(biāo)本切片后行HE染色,在病理切片水平,用近紅外體式熒光顯微鏡系統(tǒng)定位腫瘤邊界與HE染色結(jié)果對(duì)比,確定近紅外熒光導(dǎo)航系統(tǒng)在宏觀和微觀上均可以精準(zhǔn)的定位腫瘤邊界。7.探針對(duì)于微小皮下肝臟腫瘤的手術(shù)導(dǎo)航的應(yīng)用取12只皮下肝臟腫瘤裸鼠模型,經(jīng)尾靜脈注射靶向探針(ICG/MSNs-RGD, 150μL,0.2 mg/mL)48h后,分成兩組,每組6只,兩位臨床醫(yī)師在遵循最大限度的切除腫瘤的同時(shí)盡最大努力保留正常組織的條件下,分別對(duì)6只荷瘤裸鼠進(jìn)行腫瘤切除,醫(yī)師在憑借視診、觸診的主觀判斷腫瘤已經(jīng)切除完全后,用近紅外熒光體式熒光顯微鏡系統(tǒng)對(duì)手術(shù)區(qū)域進(jìn)行檢查,評(píng)估是否仍有微小腫瘤的殘余。如果有微小腫瘤的殘余,在近紅外熒光體式熒光顯微鏡系統(tǒng)輔助下繼續(xù)進(jìn)行腫瘤切除,直到腫瘤切除干凈。最后所有腫瘤標(biāo)本均進(jìn)行病理切片觀察。8.探針對(duì)于肝臟微小原位轉(zhuǎn)移灶的精確診斷及手術(shù)導(dǎo)航切除取原位肝癌裸鼠模型小鼠3只,經(jīng)尾靜脈注射靶向探針(ICG/MSNs-RGD, 150μL,0.2 mg/mL)48h后,將小鼠麻醉,經(jīng)腹正中線開腹暴露肝臟,在近紅外熒光手術(shù)導(dǎo)航系統(tǒng)導(dǎo)航下,輔助術(shù)者定位肝臟腫瘤位置和腫瘤邊界,完成肝臟原位腫瘤的手術(shù)切除,然后再行腹腔探查。9.探針對(duì)于肝臟轉(zhuǎn)移癌及腹腔轉(zhuǎn)移癌的診斷及手術(shù)導(dǎo)航切除取乳腺癌肝臟轉(zhuǎn)移裸鼠模型3只,經(jīng)尾靜脈注射靶向探針(ICG/MSNs-RGD,150μL,0.2 mg/mL) 48h后,將小鼠麻醉,經(jīng)腹正中線開腹暴露肝臟,在近紅外熒光手術(shù)導(dǎo)航系統(tǒng)導(dǎo)航下,輔助術(shù)者定位肝臟轉(zhuǎn)移癌位置和邊界,完成肝臟轉(zhuǎn)移癌的手術(shù)切除,然后再行腹腔探查。10.組織病理驗(yàn)證將腫瘤組織利用冰凍切片包埋劑(optimum cutting temperature OCT)進(jìn)行包埋和連續(xù)切片,然后將組織切片用蘇木素和伊紅(HE)染色法進(jìn)行染色固定。11.統(tǒng)計(jì)學(xué)分析連續(xù)變量采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(mean±SD)表示,兩組組間整體比較采用重復(fù)測(cè)量資料的方差分析；單因素組內(nèi)比較采用完全隨機(jī)設(shè)計(jì)資料的方差分析；單個(gè)時(shí)間點(diǎn)比較應(yīng)用兩獨(dú)立樣本的t檢驗(yàn)。數(shù)據(jù)分析應(yīng)用IBM SPSS 19.0軟件進(jìn)行分析, P0.05認(rèn)為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,繪圖及表格軟件應(yīng)用Prim 5.0.研究結(jié)果：1.介孔硅球呈規(guī)則的球形,粒徑約為100nnm,分散性良好。靶向探針I(yè)CG/MSNs-RGD保持規(guī)格的球形,粒徑約為100nm,分散性良好；激發(fā)波長(zhǎng)(780nnm)和發(fā)射波長(zhǎng)(837nm)；與ICG相比,發(fā)生了3-4nm的紅移。2.MTT毒性實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明MSNs和靶向探針I(yè)CG/MSNs-RGD具有良好的生物相容性；體外靶向探針特異性評(píng)估實(shí)驗(yàn)中,在近紅外體式熒光顯微鏡觀察到探針I(yè)CG/MSNs-RGD孵育后的αvβ3受體高表達(dá)的MDA-MB-231-GFP乳腺癌細(xì)胞內(nèi)熒光強(qiáng)度比αvβ3受體低表達(dá)的MCF-7乳腺癌細(xì)胞內(nèi)強(qiáng),MDA-MB-231-GFP細(xì)胞攝取了更多的探針I(yè)CG/MSNs-RGD.3.在體靶向探針代謝實(shí)驗(yàn)中,探針組皮下荷瘤裸鼠在注射探針10min,12h,24h,48h,72h,96h和120h后,腫瘤區(qū)域的熒光值隨著時(shí)間的推移逐漸消退,腫瘤區(qū)域與周圍正常組織的熒光強(qiáng)度對(duì)比值在48h時(shí)最大(4.92±0.2),可以選擇為最佳手術(shù)時(shí)間點(diǎn)。在離體腫瘤和器官水平上,可見探針主要分布在腫瘤區(qū)域。4.靶向探針在術(shù)中可以給術(shù)者提供清晰的腫瘤位置和腫瘤邊界,為術(shù)者提供一個(gè)客觀的腫瘤邊界參考。5.在探針對(duì)于微小皮下肝臟腫瘤的手術(shù)導(dǎo)航的應(yīng)用實(shí)驗(yàn)中,兩位手術(shù)醫(yī)師都可以定位和切除直徑為5.01±2.08 mm的大腫瘤。通過近紅外體式熒光顯微鏡的輔助,兩位醫(yī)師分別發(fā)現(xiàn)肉眼無法發(fā)現(xiàn)的微小殘余癌癥2個(gè)和3個(gè),直徑在0.95±0.07mm。切除的總共腫瘤數(shù)目為17個(gè),HE染色確定均為腫瘤組織。6.在探針對(duì)于原位肝癌裸鼠模型的實(shí)驗(yàn)中,經(jīng)尾靜脈注射靶向探針48h后,經(jīng)腹正中線開腹暴露肝臟,并用近紅外體式熒光導(dǎo)航系統(tǒng)輔助術(shù)者切除腫瘤,5.09±2.31 mm大小的腫瘤肉眼均能判斷,但是0.4±0.21mm微小轉(zhuǎn)移灶通過導(dǎo)航系統(tǒng)能夠判斷,與周圍正常組織的對(duì)比度(Tumor to background, TBR)為4.7±0.21。在應(yīng)用近紅外體式熒光導(dǎo)航系統(tǒng)對(duì)腹腔進(jìn)行探測(cè),發(fā)現(xiàn)肉眼未能發(fā)現(xiàn)的微小癌灶有5個(gè),大小約為lmm,腫瘤區(qū)域與正常組織的對(duì)比度為TBR=5.23±0.82。7.同樣,在乳腺癌肝臟轉(zhuǎn)移模型中,經(jīng)尾靜脈注射靶向探針48h后,經(jīng)腹正中線開腹暴露肝臟,并用近紅外體式熒光導(dǎo)航系統(tǒng)輔助術(shù)者切除腫瘤,對(duì)于乳腺癌肝轉(zhuǎn)移的腫瘤模型,探針在整個(gè)腫瘤內(nèi)積聚。提供給術(shù)者一個(gè)清晰的腫瘤定位和腫瘤邊界。研究結(jié)論：合成的主動(dòng)靶向整合素αvβ3受體的近紅外熒光探針,具有良好的生物適應(yīng)性,對(duì)整合素αvβ3受體具有良好的特異靶向性；在手術(shù)過程中實(shí)時(shí)的輔助術(shù)者精準(zhǔn)定位腫瘤位置和邊界,同時(shí)提供良好的信背比。輔助術(shù)者在手術(shù)中準(zhǔn)確定位腫瘤邊界和實(shí)時(shí)的定位亞毫米微小腫瘤(原位腫瘤或轉(zhuǎn)移腫瘤)；給術(shù)者提供一個(gè)實(shí)時(shí)的、客觀的腫瘤邊界和手術(shù)切緣的參考,輔助徹底的切除腫瘤。
【關(guān)鍵詞】：熒光導(dǎo)航手術(shù) 近紅外多介孔硅球 腫瘤靶向 微小腫瘤成像
【學(xué)位授予單位】：南方醫(yī)科大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2016
【分類號(hào)】：R735.7
【目錄】：

• 摘要3-10
• ABSTRACT10-23
• 一、引言23-27
• 二、材料和方法27-40
• 三、結(jié)果40-58
• 四、討論58-61
• 五、結(jié)論61-62
• 參考文獻(xiàn)62-68
• 附錄：中英文縮略詞對(duì)照表68-69
• 碩士研究生期間發(fā)表論文69-70
• 致謝70-72

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3 丁光偉;楊玉秀;徐秋霞;徐存拴;;肝癌多基因表達(dá)異常初步研究[A];第五屆全國(guó)肝臟疾病臨床暨中華肝臟病雜志成立十周年學(xué)術(shù)會(huì)議論文匯編[C];2006年

4 吳孟超;;肝癌外科治療的近期進(jìn)展[A];第三屆全國(guó)重型肝病及人工肝血液凈化學(xué)術(shù)年會(huì)論文集（上冊(cè)）[C];2007年

5 劉耕陶;孫華北;方亞南;;肝癌發(fā)生的化學(xué)預(yù)防[A];第十次中國(guó)生物物理學(xué)術(shù)大會(huì)論文摘要集[C];2006年

6 阮秀花;田蔥;張效本;張喜梅;;肝癌患者乙型肝炎病毒感染血清流行病學(xué)分析[A];第五屆全國(guó)肝臟疾病臨床暨中華肝臟病雜志成立十周年學(xué)術(shù)會(huì)議論文匯編[C];2006年

7 阮秀花;田蔥;張效本;張喜梅;;肝癌患者乙型肝炎病毒感染血清流行病學(xué)分析[A];第五屆全國(guó)肝臟疾病臨床暨中華肝臟病雜志成立十周年學(xué)術(shù)會(huì)議論文匯編[C];2006年

8 呂巖;韓學(xué)鋒;;肝癌患者需求的評(píng)估[A];中華醫(yī)學(xué)會(huì)醫(yī)學(xué)工程學(xué)分會(huì)第八次學(xué)術(shù)年會(huì)暨《醫(yī)療設(shè)備信息》創(chuàng)刊20周年慶祝會(huì)論文集[C];2006年

9 孫華;魏懷玲;劉耕陶;;雙環(huán)醇對(duì)化學(xué)毒物促發(fā)肝癌的防治作用及作用機(jī)制研究[A];2009醫(yī)學(xué)前沿論壇暨第十一屆全國(guó)腫瘤藥理與化療學(xué)術(shù)會(huì)議論文集[C];2009年

10 謝靜媛;戴煒;涂愛民;趙文高;符花;胡應(yīng)龍;;深圳地區(qū)53例肝癌發(fā)生的相關(guān)因素探討[A];全國(guó)第2屆中西醫(yī)結(jié)合傳染病學(xué)術(shù)會(huì)議暨國(guó)家中醫(yī)藥管理局第1屆傳染病協(xié)作組會(huì)議論文匯編[C];2008年

中國(guó)重要報(bào)紙全文數(shù)據(jù)庫(kù) 前10條

1 湖北宜昌 胡獻(xiàn)國(guó);吸煙與肝癌[N];上海中醫(yī)藥報(bào);2013年

2 四川成都 孫清廉;遠(yuǎn)離肝癌 謹(jǐn)防四大危險(xiǎn)因素[N];上海中醫(yī)藥報(bào);2013年

3 特約撰稿 北京朝陽醫(yī)院京西院區(qū)肝膽外科主任 孫文兵;警惕肝癌的過度治療[N];醫(yī)藥導(dǎo)報(bào);2007年

4 健康時(shí)報(bào)特約記者 孫理;三招不得肝癌[N];健康時(shí)報(bào);2008年

5 葉建平;專家提醒肝癌患者保護(hù)生命 重在“三早”防治[N];中國(guó)中醫(yī)藥報(bào);2008年

6 通訊員 韋夏 本報(bào)記者 鄧宏鷹 鐘少鴻;不良飲食習(xí)慣易誘發(fā)肝癌[N];中國(guó)食品報(bào);2009年

7 記者 顧泳;我國(guó)肝癌患者占全球55%[N];解放日?qǐng)?bào);2010年

8 解放軍302醫(yī)院 劉士敬;四成肝癌酒精泡出來的[N];健康時(shí)報(bào);2010年

9 記者 顏維琦 曹繼軍;我科學(xué)家揭示肝癌發(fā)生早期分子機(jī)制[N];光明日?qǐng)?bào);2012年

10 記者 胡德榮;肝癌發(fā)生早期階段分子機(jī)制被揭示[N];健康報(bào);2012年

中國(guó)博士學(xué)位論文全文數(shù)據(jù)庫(kù) 前10條

1 陳放;TOPK蛋白和肝癌發(fā)生以及相關(guān)調(diào)控機(jī)制的研究[D];復(fù)旦大學(xué);2011年

2 張怡安;中樞神經(jīng)特異性RNA結(jié)合蛋白NOVA1在肝癌中的表達(dá)及其促進(jìn)腫瘤發(fā)展的潛在分子機(jī)制探究[D];復(fù)旦大學(xué);2014年

3 殷杰;E3泛素連接酶Prp19對(duì)肝癌侵襲的影響及其機(jī)制研究[D];復(fù)旦大學(xué);2014年

4 周宇紅;分化抑制因子ID1在調(diào)控化療誘導(dǎo)的肝癌細(xì)胞“干性”改變中的作用研究[D];復(fù)旦大學(xué);2014年

5 王盛;FOXA1基因變異和調(diào)控異常促，

本文編號(hào)：719035