本文關鍵詞：激動內(nèi)向整流鉀通道對異丙腎誘發(fā)大鼠心律失常的抑制作用及機制

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【摘要】：目的:1.觀察內(nèi)向整流鉀通道激動劑扎考必利對異丙腎上腺素(ISO)誘發(fā)大鼠心律失常的抑制效應及其電生理學機制。2.觀察內(nèi)向整流鉀通道激動劑扎考必利對ISO誘發(fā)大鼠心肌肥厚模型心律失常的抑制效應及其離子通道機制。方法:急性動物實驗1.制備異丙腎上腺素(ISO)誘發(fā)大鼠心律失常模型,麻醉狀態(tài)下監(jiān)測記錄心電圖變化。實驗分組:(1)對照組:尾靜脈注射1 ml生理鹽水(NS);(2)Zac組:尾靜脈注射扎考必利(15μg/kg);(3)ISO組:尾靜脈注射ISO(1280μg/kg);(4)ISO+Zac組:預先注射扎考必利(15μg/kg),3 min后注射ISO(1280μg/kg)。記錄藥物干預后1小時內(nèi)室性心律失常發(fā)生率、室性期前收縮個數(shù)、ST段下移幅度。2.制備大鼠右心室乳頭肌標本,微電極記錄細胞內(nèi)電位。SD大鼠用戊巴比妥鈉(40 mg/kg,ip)麻醉,開胸游離心臟,分離右室乳頭肌,用充灌3 mol/L KCl的玻璃微電極(10-20 M?)記錄乳頭肌細胞靜息膜電位以及動作電位。給予藥物干預后,各組均以5 Hz連續(xù)20次的串刺激作為條件刺激,觀測刺激后可能出現(xiàn)的延遲后除極(DADs)和觸發(fā)活動(TA)。實驗分組:(1)對照組:Tyrode’s液灌流;(2)ISO+Ca Cl2組:含1μmol/L ISO和3.6 mmol/L Ca Cl2的Tyrode’s液灌流;(3)ISO+Ca Cl2+Zac組:含1μmol/L ISO、3.6 mmol/L Ca Cl2和1μmol/L扎考必利的Tyrode’s液灌流;(4)ISO+Ca Cl2+Zac+Ba Cl2組:ISO+Ca Cl2+Zac組灌流液中再加入1μmol/LBa Cl2。慢性動物實驗3.制備異丙腎上腺素(ISO)誘發(fā)大鼠心肌肥厚的模型。取健康SD大鼠(220-260 g)。將其隨機分成三組:(1)對照組:每日給予0.5 ml的生理鹽水(NS)腹腔內(nèi)注射;(2)ISO組:每日給予5 mg/kg的ISO腹腔內(nèi)注射;(3)ISO+Zac組:每日給予5 mg/kg的ISO和15μg/kg的扎考必利腹腔內(nèi)注射。連續(xù)給藥7天,制備大鼠心肌肥厚的模型。最后一次給藥24小時后靜脈麻醉,經(jīng)M型超聲心動圖檢查指標評價心功能,體表心電圖觀察1小時內(nèi)各組大鼠室性心律失常的發(fā)生率、ST段抬高發(fā)生率以及抬高幅度。4.大鼠心室肌細胞急性分離(膠原酶法)。細胞來自各模型組SD大鼠。戊巴比妥鈉(40 mg/kg,ip)麻醉,開胸游離心臟,修剪后經(jīng)主動脈逆行插管懸掛于Langendorff灌流裝置上,以100%氧氣充灌的無鈣Tyrode’s液恒壓(75cm H2O)、恒溫(37℃)灌流心臟8分鐘,改為酶液(含膠原酶P 0.07-0.1g/L)循環(huán)灌流15-20分鐘,待心臟變軟,變大,剪取心室肌組織置于KB液中剪碎,輕輕吹打5分鐘,過濾得到單個細胞,KB液中保存,室溫下讓其沉淀、靜置3小時。5.全細胞膜片鉗記錄。應用全細胞膜片鉗技術,電流鉗模式下記錄各組大鼠單個心室肌細胞靜息電位(RMP)和動作電位,施加條件刺激(3 Hz)誘發(fā)延遲后除極(DADs);電壓鉗模式下記錄各組大鼠單個心室肌細胞L-型鈣電流(ICa-L)、內(nèi)向整流鉀電流(IK1)。結果:急性動物實驗1.ISO組大鼠出現(xiàn)頻發(fā)室性期前收縮及ST段下移;與之相比,ISO+Zac組大鼠室性心律失常的發(fā)生率從100%降至50%(n=6,P0.05),1小時內(nèi)室性期前收縮的個數(shù)從1574±521降至33±40(n=6,P0.05),而ST段下移幅度無明顯改善(n=6,P0.05)。2.扎考必利(1μmol/L)使正常大鼠右心室乳頭肌細胞靜息電位從(-74.42±1.95)m V增加至(-78.50±2.07)m V(n=6,P0.05)。3.扎考必利(1μmol/L)可顯著抑制ISO合并高鈣誘發(fā)的大鼠右心室乳頭肌DADs和TA,使其發(fā)生率從93.75%降至25%(n=16,P0.05),且這一作用可被1μmol/L Ba Cl2反轉(zhuǎn)。慢性動物實驗4.與對照組相比,ISO組左室收縮末期內(nèi)徑(left ventricular end-systolic dimension,LVESD)和左室舒張末期內(nèi)徑(left ventricular end-diastolic dimension,LVEDD)均顯著降低(n=6,P0.05),左室后壁舒張末期厚度(left ventricular posterior wall end-diastolic thickness,LVPWd)和室間隔舒張末期厚度(interventricular septum end-diastolic thickness,IVSd)以及左室射血分數(shù)(left ventricular ejection fraction,LVEF)和左室短軸縮短率(left ventricular fractional shortening,LVFS)增高(n=6,P0.05)。提示ISO組大鼠室壁增厚,心室腔縮窄,呈現(xiàn)向心性心肌肥厚和收縮功能增強。ISO+Zac組大鼠與ISO組大鼠相比,所有形態(tài)學和心功能指標均被部分逆轉(zhuǎn),LVESD和LVEDD均增加,但與對照值仍有明顯差異(n=6,P0.05);LVPWd、LVEF和LVFS均降低,且接近對照水平(見表2-1,圖2-1)。表明扎考必利對心室形態(tài)學重構亦有一定程度的改善作用。5.與對照組相比,ISO組大鼠出現(xiàn)頻發(fā)室性期前收縮及ST段抬高。與ISO組相比,ISO+Zac組大鼠室性心律失常的發(fā)生率從85.71%降至14.29%(n=7,P0.05),而ST段抬高幅度無明顯改善(n=7,P0.05)。6.與對照相比,ISO組大鼠單個心室肌細胞靜息電位由(-71.7±1.8)m V降低至(-69.8±1.8)m V(n=10,P0.05);而ISO+Zac組比對照組和ISO組均明顯增加(-74.5±1.4)m V(n=10,P0.05)。7.在3Hz頻率刺激下,對照組單個心室肌細胞DADs發(fā)生率為2/14,ISO組增加至12/14(n=14,P0.05),ISO+Zac組僅為1/14,降低至對照組水平(n=14,P0.05)。8.Zac拮抗ISO誘發(fā)的ICa-L增大各組ICa-L峰值電壓均在0 m V,其中ISO組ICa-L的電流密度(p A/p F)為-16.6±1.4,明顯大于對照值(-11.5±1.1)(n=6,P0.05),而ISO+Zac組為-11.3±0.5,與對照值幾乎相同(n=6,P0.05)(圖2-6、2-7)。表明扎考必利可拮抗ISO對心肌ICa-L的增強作用。9.Zac增大ISO組模型動物心肌IK1電壓鉗模式下,ISO組細胞在-100 m V和-60m V時IK1電流密度(p A/p F)分別為-24.4±3.0和2.4±0.4,與對照值-22.6±3.0和2.3±0.8相應對比均無顯著差異(n=6,P0.05),但ISO+Zac組IK1的電流密度在-100 m V和-60m V時分別達到-33.1±5.5和3.6±1.2,無論內(nèi)向或外向電流均明顯大于對照組(n=6,P0.05)(圖2-8、2-9)。可見ISO的存在并不妨礙扎考必利對心肌IK1的增強作用。結論:選擇性IK1通道激動劑扎考必利可顯著抑制異丙腎上腺素誘發(fā)的心律失常,其機制可能與它通過增強IK1使膜電位負值增大和抑制延遲后除極的效應相關。這一結果,進一步支持適度增強IK1是一條可行的抗心律失常途徑。
【關鍵詞】：內(nèi)向整流鉀通道 扎考必利 延遲后除極 異丙腎上腺素 心律失常
【學位授予單位】：山西醫(yī)科大學
【學位級別】：碩士
【學位授予年份】：2015
【分類號】：R541.7
【目錄】：

• 中文摘要6-10
• 英文摘要10-15
• 常用縮寫詞中英文對照表15-16
• 前言16-17
• 第一部分 急性動物模型17-25
• 1 材料與方法17-20
• 1.1 材料17-18
• 1.2 方法18-20
• 2 結果20-25
• 2.1 扎考必利對異丙腎上腺素誘發(fā)大鼠急性心律失常的影響20-21
• 2.2 扎考必利對乳頭肌靜息電位和動作電位延遲后除極的影響21-25
• 第二部分 慢性動物模型25-41
• 1 材料與方法25-32
• 1.1 材料25-27
• 1.2 方法27-32
• 2 結果32-41
• 2.1 超聲心動圖觀測32-33
• 2.2 體表心電圖記錄33-34
• 2.3 單個心室肌細胞靜息電位和動作電位延遲后除極記錄34-36
• 2.4 單個心室肌細胞L-型鈣電流記錄36-38
• 2.5 單個心室肌細胞內(nèi)向整流鉀電流記錄38-41
• 討論41-43
• 結論43-44
• 參考文獻44-46
• 綜述46-55
• 參考文獻51-55
• 致謝55-57
• 在學期間承擔/參與的科研課題與研究成果57-58
• 個人簡歷58

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2 祝~=驤;iJ梊霞;洃克琴;崔素英;文允摪;，

本文編號：532179