本文關(guān)鍵詞：內(nèi)皮素-1介導慢性間歇性低氧大鼠冠狀動脈功能障礙對左心室功能的影響，由筆耕文化傳播整理發(fā)布。

【摘要】：阻塞性睡眠呼吸暫停(OSA)能夠引起病人心功能障礙和血管內(nèi)皮損傷,而且在間歇性低氧動物模型中也有此類發(fā)現(xiàn)。阻塞性睡眠呼吸暫停表現(xiàn)為周期性的咽喉部肌肉塌陷,引起反復的上呼吸道阻塞,進而直接導致慢性間歇性低氧(CIH),成為OSA病人發(fā)生心血管疾病的主要危險因素。許多證據(jù)表明間歇性低氧能夠?qū)е翺SA病人左心室功能障礙。而且,OSA病人冠脈疾病的發(fā)生率也大大增高。有研究發(fā)現(xiàn)OSA病人心肌灌注損傷伴隨冠脈流量儲備下降和血管內(nèi)皮受損。然而,OSA病人的心功能下降是否與冠狀動脈的損傷有關(guān),且間歇性低氧引起冠狀動脈損傷的機制尚不清楚。內(nèi)皮素是一種由血管內(nèi)皮產(chǎn)生的活性物質(zhì),在間歇性低氧引起的血管損傷中發(fā)揮重要作用。作為一種強烈的血管收縮因子,內(nèi)皮素通過兩種受體發(fā)揮作用-內(nèi)皮素A(ETA)受體和內(nèi)皮素B(ETB)受體。在經(jīng)過間歇性低氧處理的大鼠中,循環(huán)中的內(nèi)皮素水平和血管收縮反應對內(nèi)皮素的敏感性均升高。另外,有研究顯示內(nèi)皮素和內(nèi)皮素受體在間歇性低氧引起的主動脈和肺動脈血管收縮和內(nèi)皮功能障礙中發(fā)揮重要作用。一氧化氮(NO)——血管內(nèi)皮分泌的另一種活性物質(zhì),是一種能夠降低血管阻力的舒血管因子。激活內(nèi)皮素B受體能夠加強內(nèi)皮型一氧化氮合酶(e NOS)的活性,引起NO的釋放。我們推測,間歇性低氧可能會通過影響ET-1及其受體表達介導冠狀動脈內(nèi)皮損傷,而且,NO釋放的改變很可能會加強這種ET-1介導的冠脈內(nèi)皮損傷。本研究將評估間歇性低氧對冠狀動脈和心功能的影響,并調(diào)查間歇性低氧引起的心功能下降是否與冠狀動脈的損傷,尤其是冠脈內(nèi)皮的損傷有關(guān)。另外,我們分析內(nèi)皮素和內(nèi)皮素受體介導間歇性低氧冠脈損傷的機制。目的:利用離體心臟模型研究間歇性低氧對冠脈和心功能的影響,并分析冠狀動脈動脈損傷,尤其是內(nèi)皮損傷的機制。方法:雄性Sprague-Dawley大鼠,體重250-300 g,購于河北醫(yī)科大學實驗動物中心。將大鼠隨機分成2組:一組暴露于間歇性低氧環(huán)境中(CIH組),另一組至于常氧環(huán)境中(常氧組)。將CIH組大鼠放置于間歇性低氧艙內(nèi),前1.5 min向艙內(nèi)沖入100%的氮氣使氧濃度降到最低為9%。后1.5 min,氧氣濃度逐漸上升至21%。間歇性低氧暴露時間為每個循環(huán)3 min,每天暴露8小時共3周。間歇性低氧暴露結(jié)束后,將動物隨機用于實驗的不同部分。大鼠麻醉后,迅速分離出心臟置于0-4℃的灌流緩沖液中,經(jīng)主動脈插管與Langendorff灌流裝置連接,開放KH液在恒定灌注壓為80 mm Hg的條件下進行灌流。在穩(wěn)定一段時間后,將藥物經(jīng)主動脈注入離體心臟,記錄心功能指標變化并計算冠狀動脈阻力(CR)。在另一部分實驗中,對心臟進行恒流灌注,將冠脈流量控制為和恒壓灌流一致。記錄心功能相關(guān)指標。另外,本實驗還運用HE染色來觀察間歇性低氧對冠脈的損傷程度,用免疫組化和Western blot來觀察ET-1及ETA和ETB受體的表達情況。在實驗對CIH引起的NO釋放和e NOS的表達的改變也進行了研究。結(jié)果:1 CIH對大鼠離體心功能和冠脈功能的影響與常氧對照組相比,CIH組大鼠左心室發(fā)展壓(LVDP),+dp/dtmax,-dp/dtmax和冠脈流量(CF)明顯下降(下降百分比分別為7.5%,17.8%,31.5%和26.2%,P0.05)。然而,間歇性低氧組大鼠冠狀動脈阻力較常氧組大鼠明顯升高(升高百分比為26.5%,P0.05)。2 CIH對大鼠離體心臟冠脈阻力的影響CIH組大鼠冠脈阻力明顯高于常氧組。在給予內(nèi)皮依賴性血管擴張劑乙酰膽堿(Ach)后,間歇性低氧組冠脈阻力下降百分比明顯低于常氧對照組(CIH組9.75+1.03%;常氧組24.38+1.82%;P0.01)。然而,在給與內(nèi)皮非依賴性血管擴張劑硝普鈉(SNP)后,兩組大鼠冠脈阻力均下降,且常氧組與CIH組冠脈阻力下降比率沒有明顯差別(CIH組34.25+3.57%;常氧組32.75+4.41%;P=0.467)。3 CIH對ET-1引起的左心室發(fā)展壓和冠脈阻力改變的影響ET-1能引起兩組大鼠離體心臟LVDP明顯下降,但CIH組LVDP下降程度明顯高于常氧組(CIH組38.51+2.82%;常氧組14.87+1.17%;P0.01)。另外,ET-1引起兩組大鼠冠脈阻力明顯升高,且CIH組CR的升高程度明顯高于常氧對照組(CIH組170.01+15.32%;常氧組44.86+6.63%;P0.01)。4 ETA和ETB受體阻斷劑對ET-1引起的兩組大鼠LVDP和CR改變的影響ETA受體阻斷劑BQ123能明顯抑制ET-1引起的兩組大鼠LVDP降低和冠脈阻力增高,BQ123對兩組的抑制率沒有明顯差別(CIH 90.46+3.99%;Normoxia 91.32+3.06%;P=0.39)。然而,ETB受體阻斷劑BQ788明顯加重常氧組ET-1引起的LVDP下降和CR上升(P0.05),對低氧組ET-1引起的LVDP和CR的改變卻沒有明顯影響。5 L-NAME對ET-1引起的兩組大鼠LVDP和CR改變的影響No合酶抑制劑L-NAME明顯增強了ET-1引起的常氧組大鼠LVDP的降低和CR的升高(P0.05)。但是,在間歇性低氧組,給予L-NAME對ET-1引起的LVDP和CR的改變并沒有明顯影響。6恒流條件下ET-1對兩組大鼠離體心臟LVDP的影響在恒定冠脈流量的條件下,兩組大鼠離體心臟的LVDP基礎(chǔ)值并沒有明顯差別。注射20 pmol ET-1能引起常氧組大鼠離體心臟LVDP小幅度上升,但并沒有統(tǒng)計學意義。在CIH組,20 pmol ET-1能顯著升高離體心臟LVDP水平(P0.05)。7 CIH對大鼠冠狀動脈組織學改變的影響與常氧對照組相比,間歇性低氧大鼠冠脈內(nèi)皮層和平滑肌細胞出現(xiàn)明顯的損傷性改變。8 CIH對冠脈ET-1,ETA和ETB受體表達的影響ET-1在間歇性低氧組大鼠內(nèi)皮和平滑肌上均有表達,且表達量明顯高于常氧對照組(P0.05)。ETA受體主要在平滑肌上表達,間歇性低氧后表達量增加(P0.05)。兩組大鼠平滑肌上ETB表達未見明顯差別,但間歇性低氧大鼠內(nèi)皮上ETB表達明顯降低(P0.05)。9 CIH對大鼠冠狀動脈e NOS表達和NO含量的影響與正常對照組相比,間歇性低氧組大鼠e NOS表達水平明顯降低(P0.01)。同時,CIH組冠狀動脈NO含量減少(P0.01)。結(jié)論:結(jié)果表明間歇性低氧引起的心功能降低與冠狀動脈損傷密切相關(guān)。表達增加的ETA受體介導了強烈的血管收縮反應,在間歇性低氧引起的冠脈病變中發(fā)揮主要作用。另外,冠脈內(nèi)皮細胞的損傷,內(nèi)皮ETB的減少以及NO釋放的降低也加強了間歇性低氧引起的冠脈收縮。
【關(guān)鍵詞】：慢性間歇性低氧 冠脈阻力 左室功能 內(nèi)皮素-1 內(nèi)皮素受體
【學位授予單位】：河北醫(yī)科大學
【學位級別】：碩士
【學位授予年份】：2015
【分類號】：R543.3
【目錄】：

• 中文摘要4-8
• 英文摘要8-13
• 英文縮寫13-14
• 前言14
• 材料與方法14-19
• 結(jié)果19-22
• 附圖22-30
• 附表30-31
• 討論31-33
• 結(jié)論33
• 參考文獻33-37
• 綜述 慢性間歇性低氧對血管內(nèi)皮的損傷及機制分析37-47
• 參考文獻41-47
• 致謝47-48
• 個人簡歷48

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本文編號：508034