【摘要】：研究背景：阿爾茨海默病是常見的老年人神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病，其發(fā)病率僅次于心臟病、腫瘤和腦血管疾病，且呈逐年增高趨勢。阿爾茨海默病有明顯的年齡依賴性，我國是世界人口大國，同時(shí)也是老年人口大國，60歲以上老齡人口達(dá)1.2億以上，癡呆患病率為3-8%，其中60%以上為阿爾茨海默病患者，約占世界患病人數(shù)的四分之一，隨著我國人口老齡化的進(jìn)一步加劇，50年后患病人數(shù)將達(dá)到2000萬。阿爾茨海默病對患者家屬以及整個(gè)社會造成了沉重的精神及經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。因此，加強(qiáng)阿爾茨海默病的研究，解決現(xiàn)有其病因不明，發(fā)病率、死亡率高，尚無有效治療措施等問題，具有重要的科學(xué)以及社會意義。近年來研究表明，蛋白聚集是伴隨阿爾茨海默病神經(jīng)元變性過程的一個(gè)重要病理特征，而細(xì)胞凋亡和自噬與阿爾茨海默病的發(fā)病機(jī)制密切相關(guān)。同時(shí)，有文獻(xiàn)報(bào)導(dǎo)全身麻醉能夠降低阿爾茨海默病的發(fā)病年齡并增加其發(fā)病率，與阿爾茨海默病相關(guān)。吸入麻醉藥異氟醚是臨床常用的全身麻醉藥物之一，有研究顯示其臨床相關(guān)濃度即可能明顯抑制細(xì)胞的自噬功能，增加β淀粉樣蛋白的腦內(nèi)聚集，增加神經(jīng)細(xì)胞凋亡，進(jìn)而介導(dǎo)阿爾茨海默病的發(fā)生，但其精確的信號通路以及調(diào)控機(jī)制仍不十分清楚，有待進(jìn)一步深入研究，為臨床工作提供指導(dǎo)。 目的：探討吸入麻醉藥異氟醚對β淀粉樣蛋白（A）25-35誘導(dǎo)的大鼠PC12細(xì)胞自噬和凋亡相關(guān)蛋白的影響及其可能的作用機(jī)制。 方法：將PC12細(xì)胞隨機(jī)分為4組：正常對照組（C組）；A25-3510μmol/L處理組（A組）；2%異氟醚處理組（Iso組）；2%異氟醚和A25-3510μmol/L處理組（Iso+A組）。各組PC12細(xì)胞藥物處理6h應(yīng)用透射電鏡觀察自噬體，Western blot檢測自噬相關(guān)蛋白LC3-II、p62和自噬信號調(diào)控基因mTOR、Beclin-1表達(dá)；藥物處理24h應(yīng)用四甲基偶氮唑鹽（MTT）比色法檢測細(xì)胞活性，Western blot檢測凋亡相關(guān)蛋白Bcl-2、Caspase-3表達(dá)。 結(jié)果：與C組比較，A組PC12細(xì)胞中可見大量的自噬體，LC3-II表達(dá)量升高（P0.05）、p62表達(dá)量降低（P0.05）、p-mTOR表達(dá)減少（P0.05）、Beclin-1表達(dá)增強(qiáng)（P0.05），細(xì)胞存活率降低（P0.05），Bcl-2表達(dá)減少（P0.05）、Caspase-3表達(dá)增強(qiáng)（P0.05），而Iso組PCI2細(xì)胞未見自噬體，LC3-II表達(dá)減少（P0.05）、p62表達(dá)增強(qiáng)（P0.05）、p-mTOR表達(dá)增強(qiáng)（P0.05）、Beclin-1表達(dá)減少（P0.05），細(xì)胞存活率降低（P0.05），Bcl-2表達(dá)減少（P0.05）、Caspase-3表達(dá)增強(qiáng)（P0.05）；與A組比較，，Iso+A組PC12細(xì)胞僅見少量自噬體，LC3-II表達(dá)減少（P0.05）、p62表達(dá)增強(qiáng)（P0.05）、p-mTOR表達(dá)增強(qiáng)（P0.05）、Beclin-1表達(dá)減少（P0.05），細(xì)胞存活率降低（P0.05），Caspase-3表達(dá)增強(qiáng)（P0.05）、Bcl-2表達(dá)無變化（P0.05）。 結(jié)論：異氟醚能夠抑制Aβ25-35誘導(dǎo)大鼠PC12細(xì)胞自噬的活化，促進(jìn)凋亡蛋白的表達(dá)，其作用機(jī)制與激活自噬信號調(diào)控基因mTOR、抑制Beclin-1的表達(dá)有關(guān)。
【圖文】：

圖 1.1 APP 水解過程示意圖正常生理情況下，機(jī)體可依靠清除機(jī)制平衡Aβ的生成。因而，機(jī)體對Aβ的有效清除是抑制其沉積的途徑之一，研究表明機(jī)體清除機(jī)制異�？蓪�(dǎo)致阿爾茨海默病的發(fā)生[30-31]。機(jī)體內(nèi)存在多種Aβ清除途徑，包括Aβ在腦內(nèi)被神經(jīng)元、膠質(zhì)細(xì)胞或巨噬細(xì)胞在蛋白酶的作用下于細(xì)胞內(nèi)或細(xì)胞外水解；Aβ通過血腦屏障等轉(zhuǎn)運(yùn)途徑，在腦脊液和血液等外周系統(tǒng)降解；在細(xì)胞外的Aβ可以通過胞吞后自噬作用、泛素-蛋白酶體途徑而被最終水解（如圖1.2）。

（如圖1.3）。圖1.3 自噬分類示意圖研究發(fā)現(xiàn)自噬與AD的發(fā)病機(jī)制密切相關(guān)，在阿爾茨海默病的早期就存在自噬功能的改變，而自噬障礙能引起β淀粉樣蛋白產(chǎn)生增加，誘導(dǎo)神經(jīng)元
【學(xué)位授予單位】：吉林大學(xué)
【學(xué)位級別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2014
【分類號】：R614

【參考文獻(xiàn)】

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本文編號：2579297