【摘要】：第一部分不同電量電休克聯(lián)合小劑量氯胺酮及丙泊酚對抑郁大鼠治療效應(yīng)的影響目的:通過對比觀察不同電量電休克(electroconvulsive shock,ECS)治療聯(lián)合小劑量氯胺酮及丙泊酚對抑郁大鼠抑郁行為、學(xué)習(xí)記憶功能的影響,探索小劑量氯胺酮及丙泊酚處理下的最佳ECS方案,以期為后續(xù)的動物實驗提供指導(dǎo)。方法:選取體重為200-250 g的健康成年雄性SD大鼠56只,各組大鼠采用慢性不可預(yù)見性輕度應(yīng)激(chronic unpredictable mild stresses,CUMS)方法建立抑郁大鼠模型。模型建立成功后,隨機選取8只大鼠在小劑量氯胺酮(10 mg/kg)及丙泊酚(80 mg/kg)處理后進行ECS驚厥閾值測量,以為后續(xù)實驗ECS電量的選擇提供參考。驚厥閾值確定后,其余大鼠隨機分為6組(n=8),即:抑郁組(D組),抑郁+丙泊酚+氯胺酮+0mC電量處理組ECS處理組(M0組),抑郁+丙泊酚+氯胺酮+60mC電量處理組ECS處理組(M60組),抑郁+丙泊酚+氯胺酮+120mC電量處理組ECS處理組(M120組),抑郁+丙泊酚+氯胺酮+180mC電量處理組ECS處理組(M180組),抑郁+丙泊酚+氯胺酮+240mC電量處理組ECS處理組(M240組)。D組大鼠僅給予生理鹽水(8ml/kg,ip);m0組大鼠給予假ecs處理,其余各組給予相應(yīng)電量電刺激。上述處理方案每日1次,連續(xù)進行7天。各組大鼠分別于建模前、建模成功后及ecs處理后通過糖水偏愛實驗(sucrosepreferencetest,spt)及曠場試驗(openfieldtest,oft)評價其抑郁行為,并在ecs處理后通過morris水迷宮(morriswatermaze,mwm)實驗評價其學(xué)習(xí)記憶行為。結(jié)果:(1)小劑量氯胺酮及丙泊酚處理下,抑郁大鼠的驚厥閾值為41.25±5.50mc。(2)cums建模后,各組大鼠糖水偏好百分比(sucrosepreferencepercentage,spp)、水平活動距離及直立次數(shù)與建模前相比均明顯下降(p0.05),且各組間各項指標(biāo)差異無統(tǒng)計學(xué)意義(p0.05);ecs處理后,m60組、m120組、m180組及m240組spp、水平活動距離及直立次數(shù)與ecs前相比均明顯增加;與m60組相比,m120組spp、水平活動距離及直立次數(shù)更佳(p0.05);m120組、m180組及m240組spp、水平活動距離及直立次數(shù)差異無統(tǒng)計學(xué)意義(p0.05);d組與m0組間spp、水平活動距離及直立次數(shù)差異無統(tǒng)計學(xué)意義(p0.05)。(3)各組大鼠在mwm測試中游泳速度無明顯差異(p0.05);與其余各組相比,m120組逃避潛伏期(escapelatency,el)明顯最短(p0.05);d組與m0組間,el差異無統(tǒng)計學(xué)意義(p0.05);空間探索實驗顯示,m120組目標(biāo)象限空間探索時間(spaceexplorationtime,set)明顯最長(p0.05);d組與m0組間,set差異無統(tǒng)計學(xué)意義(p0.05)。結(jié)論:小劑量氯胺酮及丙泊酚處理下,120mc電休克治療對抑郁大鼠具有最好的治療效應(yīng)。第二部分丙泊酚在減輕抑郁大鼠電休克后學(xué)習(xí)記憶損傷中的作用目的:通過觀察丙泊酚聯(lián)合ecs治療后對抑郁大鼠抑郁行為、學(xué)習(xí)記憶功能、成熟型腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子(maturebrain-derivedneurothrophicfactor,mbdnf)及其前體(brain-derivedneurotrophicfactorprecursor,probdnf)、組織型纖溶酶原活化物(tissueplasminogenactivator,tpa)和纖溶酶原激活物抑制劑-1(plasminogenactivatorinhibitor-1,pai-1)表達的影響,探討丙泊酚減輕抑郁大鼠電休克后學(xué)習(xí)記憶損傷中的作用機制。方法:選取體重為200-250g的健康成年雄性sd大鼠60只,隨機分為5組(n=12),即:對照組(c組)、抑郁組(d組)、抑郁+ecs處理組(de組)、抑郁+丙泊酚處理組(dp)、抑郁+丙泊酚+ecs處理組(dpe組)。除c組外,其余各組采用cums方法建立抑郁大鼠模型。模型建立成功后,d組大鼠給予生理鹽水(8ml/kg,ip);de組大鼠腹腔給予等量鹽水后,行刺激強度為120mc的ecs(治療參數(shù):脈沖頻率125hz,脈沖持續(xù)時間1.5ms,驚闕持續(xù)時間0.8s,電流0.8a)處理;dp組大鼠僅給予丙泊酚(80mg/kg);dpe大鼠腹腔給予等量丙泊酚后,行相同ecs處理。上述處理方案每日1次,連續(xù)進行7天。各組大鼠分別于建模前、建模成功后及ecs處理后通過spt及oft評價其抑郁行為,并在ecs處理后通過mwm實驗評價其學(xué)習(xí)記憶行為;采用尼氏染色計數(shù)神經(jīng)元數(shù)量;采用免疫熒光檢測海馬ca1區(qū)probdnf及mbdnf表達情況;采用westernblot法檢測海馬內(nèi)probdnf、mbdnf、tpa及pai-1的表達情況。結(jié)果:(1)cums建模后,各組大鼠糖水偏好百分比spp、水平活動距離及直立次數(shù)與c組相比均明顯下降(p0.05),且四個cums處理組間各項指標(biāo)差異無統(tǒng)計學(xué)意義(p0.05);ecs處理后,與d組相比,de組及dpe組的spp、水平活動距離及直立次數(shù)明顯增加(p0.05);與de組相比,dpe組spp無明顯改變,但水平活動距離及直立次數(shù)明顯更少(p0.05);d組與dp組之間,spp、水平活動距離及直立次數(shù)差異無統(tǒng)計學(xué)意義(p0.05)。(2)各組大鼠在mwm測試中游泳速度無明顯差異(p0.05);與其余各組相比,c組el明顯最短(p0.05);與d組相比,de組及dpe組的el明顯延長(p0.05),且dpe組的el明顯短于de組(p0.05);d組與dp組間,el差異無統(tǒng)計學(xué)意義(p0.05);空間探索實驗顯示,c組目標(biāo)象限set明顯最長(p0.05);de組set明顯短于dpe組(p0.05);d組與dp組間,set差異無統(tǒng)計學(xué)意義(p0.05)。(3)尼氏染色結(jié)果顯示,與c組相比,其余各組組大鼠海馬ca3區(qū)神經(jīng)元計數(shù)下降(p0.05);且四個cums處理組間ca3區(qū)神經(jīng)元計數(shù)差異無統(tǒng)計學(xué)意義(p0.05)。(4)免疫熒光結(jié)果顯示,與c組相比,d組大鼠海馬ca1區(qū)probdnf表達增加(p0.05),mbdnf表達減少(p0.05);與d組相比,de組大鼠海馬ca1區(qū)probdnf及mbdnf表達均上調(diào);與de組相比,dpe組大鼠海馬ca1區(qū)mbdnf表達增加(p0.05)。(5)westernblot結(jié)果顯示,與c組相比,d組大鼠海馬內(nèi)probdnf及pai-1表達增加(p0.05),mbdnf及tpa表達下調(diào)(p0.05);與d組相比,de組大鼠海馬內(nèi)probdnf、mbdnf及tpa表達均增加(p0.05);與de組相比,dpe組大鼠海馬內(nèi)probdnf表達下調(diào)(p0.05),mbdnf及tpa表達增加(p0.05)。結(jié)論:電休克能夠減輕抑郁大鼠的抑郁癥狀,但可導(dǎo)致其產(chǎn)生學(xué)習(xí)記憶功能損傷。丙泊酚雖然能夠有效減輕電休克導(dǎo)致的學(xué)習(xí)記憶損害,但也能夠降低電休克的抗抑郁療效。丙泊酚減輕抑郁大鼠電休克后學(xué)習(xí)記憶損傷中的機制可能與促進tpa表達上調(diào),促進probdnf向mbdnf的轉(zhuǎn)化,下調(diào)probdnf/mbdnf的表達比例相關(guān)。第三部分小劑量氯胺酮復(fù)合丙泊酚通過調(diào)節(jié)tpa-bdnf通路進一步減輕抑郁大鼠電休克后學(xué)習(xí)記憶損傷目的:通過觀察小劑量氯胺酮復(fù)合丙泊酚對ecs治療后抑郁大鼠抑郁行為、學(xué)習(xí)記憶功能、probdnf、mbdnf、tpa和pai-1表達的影響,探討小劑量氯胺酮復(fù)合丙泊酚進一步減輕抑郁大鼠電休克后學(xué)習(xí)記憶損傷的作用機制。方法:選取體重為200-250g的健康成年雄性sd大鼠48只,采用cums方法建立抑郁大鼠模型。模型建立成功后,隨機分為4組(n=12),即:抑郁+丙泊酚+ecs處理組(dpe組)、抑郁+丙泊酚+氯胺酮+ecs處理組(dpke組)、抑郁+海馬內(nèi)注射pai-1+丙泊酚+氯胺酮+ecs處理組(dpkei組)、抑郁+海馬內(nèi)注射生理鹽水+丙泊酚+氯胺酮+ecs處理組(dpkev組)。各組采用cums方法建立抑郁大鼠模型。模型建立成功后,dpe大鼠腹腔給予80mg/kg丙泊酚后,行120mcecs處理;dpke組的大鼠腹腔注射80mg/kg異丙酚和10mg/kg氯胺酮后給予上述相同ecs處理;dpkei組及dpkev組在給予與dpke組相同的麻醉方案之前,分別在雙側(cè)海馬內(nèi)注射pai-1或生物鹽水(10μl)。上述ecs處理方案每日1次,連續(xù)進行7天。各組大鼠分別于建模前、建模成功后及ecs處理后通過spt及oft評價其抑郁行為,并在ecs處理后通過mwm實驗評價其學(xué)習(xí)記憶行為;采用westernblot法檢測海馬內(nèi)probdnf、mbdnf、tpa及pai-1的表達情況。結(jié)果:(1)cums建模后,各組大鼠spp、水平活動距離及直立次數(shù)與建模前相比均明顯下降(p0.05),且各組間各項指標(biāo)差異無統(tǒng)計學(xué)意義(p0.05);ecs處理后,與dpe組相比,dpke組及dpkev組的spp、水平活動距離及直立次數(shù)明顯增加(p0.05),dpkei組的spp、水平活動距離及直立次數(shù)明顯下降(p0.05);dpke組與dpkev組之間,spp、水平活動距離及直立次數(shù)差異無統(tǒng)計學(xué)意義(p0.05)。(2)各組大鼠在mwm測試中游泳速度無明顯差異(p0.05);與dpe組相比,dpke組及dpkev組的el明顯更短(p0.05),dpkei組的el明顯更長(p0.05);dpke組與dpkev組之間el差異無統(tǒng)計學(xué)意義(p0.05);空間探索實驗顯示,與dpe組相比,dpke組及dpkev組的set明顯更長(p0.05),dpkei組的EL明顯更短(P0.05);DPKE組與DPKEV組之間SET差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P0.05)。(3)Westernblot結(jié)果顯示,與DPE組相比,DPKE組及DPKEV組大鼠海馬內(nèi)proBDNF表達下調(diào)(P0.05),mBDNF表達增加(P0.05),但DPKEI組大鼠海馬內(nèi)proBDNF表達增加(P0.05),mBDNF表達下調(diào)(P0.05);與DPE組相比,其余三組大鼠海馬內(nèi)tPA表達增加(P0.05),且三組間差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P0.05);與DPKEI組相比,其余三組大鼠海馬內(nèi)PAI-1表達更少(P0.05),且三組間差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P0.05)。結(jié)論:小劑量氯胺酮復(fù)合丙泊酚不僅能夠改善抑郁大鼠的抑郁癥狀,還可進一步減輕電休克后抑郁大鼠的學(xué)習(xí)記憶功能損傷。小劑量氯胺酮復(fù)合丙泊酚減輕抑郁大鼠電休克后學(xué)習(xí)記憶損傷中的機制與促進tPA表達上調(diào),促進proBDNF向mBDNF的轉(zhuǎn)化,下調(diào)proBDNF/mBDNF的表達比例相關(guān)。
【圖文】：

圖 2.1 不同電量 ECS 在小劑量氯胺酮及丙泊酚處理下對各組大鼠糖水偏好百分比的影響（n=8，±s）。與同組 CUMS 造模前相比較，★P<0.05；與同組 CUMS 造模后相比較，#P<0.05；與 D 組相比較， P<0.05；與 M60 組比較，◇P<0.05。Fig. 2.1 Effects of different charges of ECS under low-dose ketamine combined with propofolanesthesia on sucrose preference percentage of rats in each group (n=8, ±s). *P<0.05compared with the same group before CUMS administration;#P<0.05 compared with the samegroup after CUMS administration;△P<0.05 compared with Group D after ECS administration;◇P<0.05 compared with Group M60 after ECS administration.2.3 曠場實驗CUMS 建模后，，各組大鼠（D 組、M0 組、M60 組、M120 組、M180 組及 M240組）水平活動距離(crossing)及直立次數(shù)(rearing)與建模前相比均明顯下降（P<0.05）,且各組間各項指標(biāo)差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）；ECS 處理后，M60 組、M120 組、M180 組及 M240 組水平活動距離及直立次數(shù)與 ECS 前相比均明顯增加；與 M60

重慶醫(yī)科大學(xué)博士研究生學(xué)位論文29圖2.2 不同電量ECS在小劑量氯胺酮及丙泊酚處理下對各組大鼠曠場行為的影響（n=8，±s）。(A) 水平活動距離;(B) 直立次數(shù)。與同組 CUMS 造模前相比較，★P<0.05；與同組 CUMS 造模后相比較，#P<0.05；與 D 組相比較， P<0.05；與 M60 組比較，◇P<0.05。Fig. 2.2 Effects of different charges of ECS under low-dose ketamine combined with propofolanesthesia on the open field test performance of the rats in each group (n=8, ±s). (A) Thenumber of crossing; (B) The number of rearing
【學(xué)位授予單位】：重慶醫(yī)科大學(xué)
【學(xué)位級別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2016
【分類號】：R614

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2 祝~=驤;iJ梊霞;洃克琴;崔素英;文允摪;

本文編號：2536630