【摘要】：第一部分高分子心臟瓣膜材料的體內(nèi)評價：一種新型大動物實驗?zāi)Ｐ偷慕?目的：建立無需體外循環(huán)，同時在體循環(huán)和肺循環(huán)植入高分子心臟瓣膜材料的實驗?zāi)Ｐ停瑢Ρ妊芯坎牧显隗w循環(huán)和肺循環(huán)中的生物相容性和耐久性。方法：雄性綿羊5只，體重(22.4±1.8)kg。左胸后外側(cè)切口，修剪超微孔膨體聚四氟乙烯（ePTFE）薄膜成等腰三角形單瓣。體循環(huán)植入到降主動脈起始部，肺循環(huán)植入到左肺動脈開口處。術(shù)后口服阿司匹林1月。觀察20周后安樂死，對比體內(nèi)實驗結(jié)果。結(jié)果：5只羊手術(shù)均成功，術(shù)后除1只羊胸引較多外，余無明顯并發(fā)癥。5只羊均存活到20周。尸檢發(fā)現(xiàn)除一個在左肺動脈處ePTFE薄膜貼壁外，其余均保持張開狀態(tài)。ePTFE無論在降主動脈還是左肺動脈，均無血栓、鈣化或降解。左肺動脈ePTFE上有明顯新生內(nèi)膜，致其增厚、欠柔軟；降主動脈ePTFE無新生內(nèi)膜，表面光滑、柔軟。結(jié)論：該大動物實驗?zāi)Ｐ吞峁┝艘环N對高分子心臟瓣膜材料進行體內(nèi)評價的有效、安全的方法，既節(jié)約動物數(shù)量，又能對照觀察材料在體循環(huán)、肺循環(huán)中的不同表現(xiàn)。超微孔ePTFE在肺循環(huán)環(huán)境，有明顯新生內(nèi)膜增生，下一步開發(fā)介入肺動脈瓣時，應(yīng)對超微孔ePTFE進行相應(yīng)的表面改性以進一步改善其生物相容性。而超微孔ePTFE在體循環(huán)環(huán)境結(jié)果滿意，可直接應(yīng)用于介入主動脈瓣的研究。 第二部分磷酰膽堿表面改性增強ePTFE心臟瓣膜材料生物相容性 目的：超微孔膨體聚四氟乙烯（ePTFE）是高分子心臟瓣膜材料的研究熱點，本研究通過對其進行磷酰膽堿表面改性，觀察其生物相容性的變化。方法：以2-甲基丙烯酰氧乙基磷酰膽堿（MPC）和甲基丙烯酸正丁酯（BMA）為原料合成磷酰膽堿衍生物MPC-BMA。通過等離子體表面活化的方法，將MPC-BMA接枝于ePTFE表面。檢測表面改性對ePTFE生物安全性（體外溶血實驗）、生物力學(xué)性能（應(yīng)力應(yīng)變試驗）、表面性質(zhì)（掃描電鏡、靜態(tài)水接觸角）、致血栓性（體外血小板計數(shù)試驗和血小板激活試驗）、抗蛋白吸附能力（牛血清蛋白吸附試驗）的影響。結(jié)果：體外溶血實驗、應(yīng)力應(yīng)變試驗提示表面改性對ePTFE生物安全性能和生物力學(xué)性能無明顯影響。掃描電鏡提示表面改性后ePTFE微孔孔徑進一步減小，水接觸角試驗提示親水性能提高。體外血小板計數(shù)和血小板激活試驗提示抗血栓性能顯著增強，蛋白吸附試驗提示抗蛋白吸附能力顯著提升。結(jié)論：磷酰膽堿表面改性可以增強超微孔ePTFE的抗血栓性和抗蛋白吸附的能力，從而改善其生物相容性，為下一步開發(fā)高分子心臟瓣膜提供了依據(jù)。 第三部分超微孔ePTFE球囊擴張型介入肺動脈瓣膜的實驗研究 目的：評價自主研制的新型高分子材料球囊擴張型介入肺動脈瓣膜動物體內(nèi)原位置換后的早期和中期實驗效果。 方法：①設(shè)計和制作新型高分子材料球囊擴張型介入心臟瓣膜，支架材料為鈷鉻合金，瓣葉采用經(jīng)磷酰膽堿表面改性的厚度0.1mm的超微孔ePTFE并縫制呈三葉瓣，并進行體外測試。體外測試內(nèi)容包括：支架的抗壓縮性能及彈性回復(fù)能力測試以及耐疲勞性測試；人工心臟瓣膜的脈動流試驗和耐疲勞試驗。②新型介入瓣膜的動物體內(nèi)實驗：選用牛心包介入瓣膜作對照。雄性綿羊12只（22.1±2.3kg），10只植入高分子材料瓣膜（polymeric prosthetic pulmonary valve,PPHV），2只植入對照瓣。右側(cè)開胸經(jīng)導(dǎo)管經(jīng)右室心尖途徑原位置換肺動脈瓣，術(shù)后給予華法林抗凝4周。術(shù)后即時通過心血管造影、右心導(dǎo)管檢查，術(shù)后4周、12周通過經(jīng)胸心臟超聲、胸部CT、心血管造影、右心導(dǎo)管檢查對介入瓣膜功能進行早期和中期評價。術(shù)后4周隨機選擇一種植入PPHV的綿羊進行尸檢，術(shù)后12周將剩余存活的綿羊尸檢，并對取出的介入瓣膜進行大體觀察，組織學(xué)評價，電子顯微鏡觀察，以及鈣化評價。 結(jié)果：①支架抗壓縮性能及彈性回復(fù)能力良好，壓縮1/3時仍可自行回復(fù)；支架經(jīng)過31104000次耐疲勞性測試后，無明顯變形或斷裂。人工心臟瓣膜脈動流試驗結(jié)果滿意，耐疲勞性測試達到兩億次，均符合人工心臟瓣膜國家標(biāo)準(zhǔn)。②兩只植入PPHV的羊，植入位置未在肺動脈瓣原位，手術(shù)失敗。其余10只羊手術(shù)獲得成功。術(shù)后一只植入PPHV的羊因肺部感染于術(shù)后15天死亡，其余9只均存活到隨訪終點。心臟超聲提示，術(shù)后4周人工心臟瓣膜均無明顯返流或狹窄，術(shù)后12周時PPHV均無明顯返流，但五個出現(xiàn)輕度狹窄(最大跨瓣壓差38mmHg)，一個正常；牛心包瓣一個輕度狹窄并輕度返流，一個正常。右心導(dǎo)管檢查提示PPHV峰值跨瓣壓差，植入前，植入后即刻，植入后4周，以及植入后12周的平均值分別為（3.8±1.2）mmHg,（5.5±1.0）mmHg，（12.3±5.4）mmHg，和（27.3±8.1）mmHg；牛心包瓣膜峰值跨瓣壓差，植入后12周時分別為14和25mmHg。術(shù)后即刻、術(shù)后4周、術(shù)后12周心血管造影提示所有人工心臟瓣膜均正常工作，支架無移位或變形。術(shù)后4周、12周胸部CT檢查提示人工心臟瓣膜位置良好，支架無明顯變形。尸檢結(jié)果提示：術(shù)后4周時ePTFE瓣葉光滑，無明顯血栓、贅生物，支架底部的密封套囊和瓣葉根部有輕度纖維增生；術(shù)后12周時ePTFE瓣葉無降解或損傷，大部分保持光滑，無血栓、鈣化，但密封套囊、瓣葉流出面根部、瓣竇底部、三個瓣葉交界處有血管翳增生；牛心包瓣膜術(shù)后12周時尸檢結(jié)果與ePTFE瓣膜相近，密封套囊、瓣葉流出面根部、瓣竇底部、三個瓣葉交界處有輕度血管翳增生，但牛心包瓣葉出現(xiàn)明顯膠原纖維和彈性纖維斷裂，且瓣葉鈣化定量測試結(jié)果顯著高于ePTFE瓣葉。 結(jié)論：雜交手術(shù)下右室心尖入路經(jīng)導(dǎo)管肺動脈瓣植入術(shù)安全有效。經(jīng)磷酰膽堿表面改性的超微孔ePTFE材料的介入肺動脈瓣膜動物體內(nèi)原位置換后早期和中期效果良好，PPHV有良好的抗組織粘附性能，有良好的抗降解、抗血栓、抗鈣化和生物力學(xué)性能，血流動力學(xué)參數(shù)與牛心包對照瓣相當(dāng)。密封套囊、瓣葉流出面根部、瓣竇底部、三個瓣葉交界處血管翳增生，可能通過優(yōu)化瓣膜設(shè)計來改善。 第四部分新型高分子材料介入主動脈瓣膜的動物實驗研究 目的：評價自主研制的新型高分子材料介入主動脈瓣動物體內(nèi)原位植入的可行性，并對植入后的即時效果進行評價。方法：選用超微孔膨體聚四氟乙烯（ePTFE）薄膜制作成三葉球囊擴張型介入瓣膜。采用雄性綿羊8只，體重(21.5±1.7)kg。全身麻醉，左側(cè)開胸，經(jīng)心尖入路行經(jīng)導(dǎo)管主動脈瓣原位植入術(shù)。術(shù)后即時通過心血管造影、經(jīng)胸心臟超聲、胸部CTA對介入瓣膜功能進行即時評價，術(shù)后2h將綿羊進行安樂死，并解剖觀察介入瓣膜植入情況。結(jié)果：1只羊因支架位置過低導(dǎo)致瓣周漏死亡，1只羊因支架位置過高影響冠脈供血導(dǎo)致室顫死亡。其余6只羊手術(shù)成功，術(shù)后即時心血管造影、心臟超聲和胸部CTA檢查結(jié)果提示人工心臟瓣膜位置滿意，開閉良好，冠脈供血良好，無瓣周漏，4只羊無或僅有微量返流，2只羊少量返流，峰值跨瓣壓差(14.2±7.1)mmHg。尸檢見介入瓣膜植入位置準(zhǔn)確，形態(tài)正常，支架擴張充分，冠狀動脈或二尖瓣未受影響。結(jié)論：超微孔膨體聚四氟乙烯材料介入主動脈瓣綿羊體內(nèi)原位置換可行，即時效果良好。 第五部分超微孔ePTFE自膨式介入肺動脈瓣膜動物實驗研究 目的：設(shè)計操作更加簡便的介入心臟瓣膜及輸送系統(tǒng)；評價自主研制的超微孔膨體聚四氟乙烯（ePTFE）自膨式介入肺動脈瓣膜動物體內(nèi)原位置換后的早期實驗效果。方法：選用厚度0.1mm經(jīng)磷酰膽堿表面改性的超微孔ePTFE材料制作成三葉自膨脹型介入心臟瓣膜。雄性綿羊7只，體重(27.1±1.1)kg，，全麻右側(cè)開胸，右室近心尖處縫荷包，將人工心臟瓣膜經(jīng)導(dǎo)管從右室心尖送入肺動脈瓣行原位置換。術(shù)后即時通過心血管造影、右心導(dǎo)管檢查，術(shù)后4周通過經(jīng)胸心臟超聲、右心導(dǎo)管檢查對介入瓣膜功能進行早期評價。結(jié)果：7只羊手術(shù)均獲得成功，X線暴露時間較球囊擴張型介入瓣膜操作系統(tǒng)明顯縮短。術(shù)后即時心血管造影提示人工心臟瓣膜位置滿意，開閉良好。1只羊因感染性心內(nèi)膜炎術(shù)后16天死亡，其余6只羊隨訪4周狀況良好。術(shù)后4周查心臟超聲提示人工心臟瓣膜工作正常，無明顯血栓或贅生物，4只羊無明顯返流，2只羊微量返流。右心導(dǎo)管檢查提示術(shù)后即時人工心臟瓣膜峰值跨瓣壓差(6.0±2.2)mmHg，術(shù)后4周(9.5±2.7)mmHg。結(jié)論：超微孔ePTFE經(jīng)心尖入路自膨脹型介入肺動脈瓣膜及輸送系統(tǒng)，操作簡便，植入成功率高，人工心臟瓣膜植入后早期功能良好。
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【學(xué)位授予單位】：第二軍醫(yī)大學(xué)
【學(xué)位級別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2014
【分類號】：R654.2

【參考文獻】

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