發(fā)布時(shí)間：2018-12-13 03:21

【摘要】：阿片類藥物是一種能減輕或消除疼痛并改變對疼痛情緒反應(yīng)的藥物,作為手術(shù)中常用的麻醉性鎮(zhèn)痛藥,用于對抗外科手術(shù)疼痛和傷害性刺激。隨著臨床應(yīng)用及實(shí)驗(yàn)室研究的深入,人們發(fā)現(xiàn)阿片類藥物在鎮(zhèn)痛的同時(shí),還可引起術(shù)后痛覺敏感性增加的矛盾現(xiàn)象,不僅降低了鎮(zhèn)痛效果,甚至促進(jìn)痛覺感知,產(chǎn)生異常疼痛。阿片類藥物激活體內(nèi)的促傷害機(jī)制,導(dǎo)致機(jī)體對傷害性刺激敏感性增高和反應(yīng)閾值降低,稱為阿片類藥物誘導(dǎo)的痛覺過敏(OIH)。 研究發(fā)現(xiàn),所有的阿片類藥物都能產(chǎn)生OIH現(xiàn)象,臨床研究和動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證實(shí)的有瑞芬太尼、芬太尼、嗎啡、杜冷丁、美沙酮等。給藥途徑和方式不影響OIH的產(chǎn)生,局部給藥、鞘內(nèi)注射、靜脈給藥以及單次注射、反復(fù)多次、持續(xù)慢性給藥都有引起OIH的報(bào)道。瑞芬太尼是超短效的μ型阿片受體激動(dòng)劑,鎮(zhèn)痛強(qiáng)度和芬太尼相似,現(xiàn)已廣泛應(yīng)用于全麻誘導(dǎo)和術(shù)中維持。瑞芬太尼的鎮(zhèn)痛效果好,起效快、消除半衰期短、可控性強(qiáng),通過血漿和組織中的非特異性酯酶代謝,不受肝腎功能的影響,即使大劑量、長時(shí)間輸注也無蓄積,其藥理學(xué)特性決定了瑞芬太尼是一種比較理想的靜脈持續(xù)輸注麻醉性鎮(zhèn)痛藥。由于OIH與阿片類藥物的長時(shí)間、大劑量使用以及快速改變血藥濃度相關(guān),與阿片類藥物的藥代動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)關(guān)系密切,瑞芬太尼起效快、消除半衰期短的特性,在帶來優(yōu)勢的同時(shí),快速清除會(huì)使病人蘇醒時(shí)鎮(zhèn)痛不夠,引起的痛覺過敏也強(qiáng)于其他同類藥物。 腹腔鏡膽囊切除術(shù)以其創(chuàng)口小、恢復(fù)快等技術(shù)優(yōu)勢而為外科醫(yī)師及患者所接受。研究表明對于腹腔鏡膽囊切除術(shù),與復(fù)合芬太尼相比,丙泊酚復(fù)合瑞芬太尼行靶控輸注麻醉誘導(dǎo)、氣管插管時(shí)及手術(shù)中心血管反應(yīng)小,意識恢復(fù)快、拔管時(shí)間早。與靜吸復(fù)合麻醉相比,丙泊酚和瑞芬太尼持續(xù)泵注的鎮(zhèn)靜鎮(zhèn)痛效果確切、起效快、作用時(shí)間短、無明顯不良反應(yīng),在手術(shù)量大、工作節(jié)奏快的腹腔鏡膽囊切除術(shù)中,二者持續(xù)微量泵注是一項(xiàng)安全、行之有效的方法。值得注意的是,瑞芬太尼和丙泊酚全憑靜脈麻醉相較于其他麻醉方式,在拔管后一段時(shí)間的傷口疼痛評分明顯增高。該結(jié)果除與瑞芬太尼代謝迅速有關(guān)外,還與痛覺過敏作用有關(guān)。 目前,阿片類藥物誘導(dǎo)痛覺過敏的發(fā)生機(jī)制尚未完全闡明。許多研究指出,中樞谷氨酰胺能系統(tǒng),特別是N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受體的激活,在OIH的發(fā)生中起重要作用,即NMDA受體依賴性的中樞敏化作用。術(shù)后早期階段,OIH會(huì)加重患者的疼痛感受,使循環(huán)、呼吸、內(nèi)分泌等系統(tǒng)發(fā)生改變,甚至造成精神創(chuàng)傷,產(chǎn)生焦慮、恐懼、失眠等,給患者預(yù)后帶來消極影響。如果術(shù)后患者感到疼痛時(shí)給予鎮(zhèn)痛效果欠佳,就應(yīng)在疼痛出現(xiàn)前早期預(yù)防性用藥。 右美托咪定是高選擇性的α2腎上腺素受體激動(dòng)劑,具有鎮(zhèn)痛作用和劑量依賴性鎮(zhèn)靜作用,目前已用于術(shù)前用藥、全身麻醉輔助用藥、術(shù)后鎮(zhèn)痛等多個(gè)領(lǐng)域。右美托咪定作用于腦干藍(lán)斑的α2受體,引發(fā)并維持自然非快動(dòng)眼睡眠,產(chǎn)生鎮(zhèn)靜、催眠、抗焦慮作用并且不伴有呼吸抑制。右美托咪定具有輕、中度的鎮(zhèn)痛作用,可減輕疼痛引起的不愉快情感體驗(yàn),與阿片類藥物有協(xié)同作用,減少圍術(shù)期阿片類藥物的使用。還可以抑制交感神經(jīng)活動(dòng),降低交感神經(jīng)張力,顯著抑制手術(shù)應(yīng)激引起的兒茶酚胺濃度升高,有利于麻醉期間血流動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定,麻醉結(jié)束時(shí)拔管平穩(wěn),降低不良反應(yīng)。 近年來,右美托咪定逐漸被用于術(shù)后鎮(zhèn)痛及防治痛覺過敏。新近研究結(jié)果發(fā)現(xiàn),右美托咪定可以有效緩解瑞芬太尼所致的術(shù)后痛覺過敏。目前關(guān)于OIH缺乏系統(tǒng)的預(yù)防和治療方案,如何獲得滿意鎮(zhèn)痛的同時(shí)又盡快恢復(fù)患者術(shù)后各臟器的正常生理功能,為我們臨床鎮(zhèn)痛提出了新挑戰(zhàn)。本研究擬通過序貫法探討右美托咪定抑制瑞芬太尼致患者術(shù)后痛覺過敏的量效關(guān)系,為臨床用藥提供參考,并探討這一過程中的可能機(jī)制。 研究方法 1第一部分 1.1一般資料 經(jīng)南方醫(yī)科大學(xué)附屬南方醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)后,隨機(jī)選取我院2013年05月至2013年12月期間擇期行腹腔鏡膽囊切除術(shù)患者100例,性別不限,年齡30～65歲,體重50-80kg,ASA Ⅰ～Ⅱ級,心、肺、肝、腎和凝血功能未見異常。術(shù)前一周無激素應(yīng)用史；無酒精和藥物濫用史,無含阿片類物質(zhì)的鎮(zhèn)靜鎮(zhèn)痛藥使用史；術(shù)前心功能Ⅰ～Ⅱ級,EF55%；無風(fēng)濕活動(dòng)(術(shù)前ESR、ASO正常)；無急性感染征象,無糖尿病,無免疫系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)及精神疾病史,無結(jié)核、肝炎、梅毒等傳染性疾病；無全身麻醉禁忌癥。研究對象均為漢族,無親緣關(guān)系,所有患者均獲知情同意。 1.2麻醉方法及監(jiān)測 麻醉前30min肌注安定10mg和阿托品0.5mg�；颊哌M(jìn)入手術(shù)室后開放上肢靜脈,并常規(guī)監(jiān)測心電圖、心率、血壓、體溫、脈搏血氧飽和度(SpO2)呼氣末CO2分壓(PETCO2)等。采用腦電雙頻譜指數(shù)監(jiān)護(hù)儀持續(xù)監(jiān)測腦電雙頻譜指數(shù)(BIS)。麻醉誘導(dǎo)采用靜注咪唑安定0.05mg/kg、丙泊酚2mg/kg、芬太尼4μg/kg、順阿曲庫銨0.2mg/kg,給藥3min后行氣管插管,接麻醉機(jī)行間歇正壓通氣,適當(dāng)調(diào)整通氣量使PETCO2維持于35～45mmHg。術(shù)中麻醉維持微量靜脈泵注瑞芬太尼(0.25μg/kg/min)和丙泊酚(4～12mg/kg/h)進(jìn)行全憑靜脈麻醉,調(diào)節(jié)丙泊酚劑量使手術(shù)期間BIS值維持于40-50。間斷靜脈注射順阿曲庫銨0.05mg/kg維持肌松。手術(shù)結(jié)束前45min停用順阿曲庫銨。手術(shù)者撤銷氣腹壓力時(shí)停用丙泊酚及瑞芬太尼。當(dāng)患者清醒、恢復(fù)自主呼吸狀態(tài)并維持PETCO2在正常范圍內(nèi)、SpO295%、咽喉反射恢復(fù)時(shí)拔除氣管導(dǎo)管。氣管拔管后30min內(nèi)采用視覺模擬評分法(VAS法)評估患者疼痛程度,每個(gè)患者進(jìn)行3次評分,每次評分至少間隔5min,取其均數(shù)作為最終的VAS評分值。 1.3右美托咪定的應(yīng)用 手術(shù)結(jié)束前40min靜脈泵注右美托咪定20min。右美托咪定使用劑量按序貫法確定：初始劑量為0.45μg/kg/h,梯度為0.05μg/kg/h。若前1例患者右美托咪定抑制瑞芬太尼術(shù)后痛覺過敏有效(患者清醒,氣管拔管后30min內(nèi)3次VAS評分均值4分),則下1例患者右美托咪定劑量降低1個(gè)梯度；若痛覺過敏無效(患者清醒,氣管拔管后30min內(nèi)3次VAS評分均值≥4分),則下 1例患者右美托咪定劑量升高1個(gè)梯度。 1.4觀察指標(biāo) 1.4.1瑞芬太尼術(shù)后痛覺過敏VAS評分：用一條長約10cm的游動(dòng)標(biāo)尺,一面標(biāo)有10個(gè)刻度,兩端分別為“0”分端和“10”分端,0分表示無痛,10分代表難以忍受的最劇烈的疼痛。讓患者在直尺上標(biāo)出能代表自己疼痛程度的相應(yīng)位置,即為其評出分?jǐn)?shù)。 1.4.2不良反應(yīng)：若研究對象出現(xiàn)心律失常、低血壓、高血壓、惡心、嘔吐、發(fā)熱、缺氧、頭暈、出汗、寒戰(zhàn)、呼吸抑制等不良反應(yīng),詳細(xì)描述其癥狀及體征,記錄出現(xiàn)時(shí)間,分析其原因并進(jìn)行對癥處理。 1.5統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS20.0軟件對數(shù)據(jù)進(jìn)行分析處理。計(jì)量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(x±s)表示,計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)。采用概率單位回歸法計(jì)算右美托咪定抑制瑞芬太尼術(shù)后痛覺過敏的半數(shù)有效劑量(ED50)、95%有效劑量(ED95)及其95%可信區(qū)間。P0.05被視為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。 2第二部分 2.1一般資料 隨機(jī)選取我院2013年12月至2014年3月期間擇期行腹腔鏡膽囊切除術(shù)的患者60例,性別不限,年齡30～65歲,體重50-80kg, ASAⅠ-Ⅱ級。排除標(biāo)準(zhǔn)同第一部分。 2.2麻醉方法及監(jiān)測 手術(shù)前一日,教會(huì)患者如何使用VAS評分法和病人自控鎮(zhèn)痛(PCA)泵,指示患者按壓自控按鈕即可得到一次有效的藥物注射。按隨機(jī)數(shù)字表法將患者分為對照組和右美組,每組30例。基本麻醉方法同第一部分。右美組以ED500.394μg/kg/h的劑量在手術(shù)結(jié)束前40min靜脈泵注右美托咪定20min,對照組替代以生理鹽水。在手術(shù)結(jié)束縫完最后一針時(shí)連接靜脈PCA泵。PCA泵所用藥物為舒芬太尼100μg和托烷司瓊12mg,加生理鹽水至總量100ml,維持量2ml/h,單次負(fù)荷劑量0.5ml/次,鎖定時(shí)間15min,于手術(shù)結(jié)束前配制。達(dá)到拔管指征時(shí)拔除氣管導(dǎo)管,后送至PACU觀察。 2.3觀察指標(biāo) 記錄瑞芬太尼使用量、術(shù)中液體入量、平均手術(shù)時(shí)間和術(shù)后拔管時(shí)間。術(shù)后疼痛強(qiáng)度采用VAS法測量,游動(dòng)標(biāo)尺的刻度可以精確到mm,方法同第一部分。在PACU期間,如果病人VAS評分≥40,則首次靜注噴他佐辛10mg,后按患者鎮(zhèn)痛訴求再給予適當(dāng)劑量。主要的觀察終點(diǎn)指標(biāo)是首次術(shù)后鎮(zhèn)痛需求的時(shí)間、術(shù)后第1h/6h/12h/24h疼痛強(qiáng)度VAS評分、術(shù)后24h的PCA泵所用藥物總量。記錄與研究藥物相關(guān)的副作用,包括低血壓、心動(dòng)過緩、節(jié)律障礙、寒戰(zhàn)和術(shù)后惡心嘔吐(PONV)。 2.4統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS20.0軟件對數(shù)據(jù)進(jìn)行分析處理。結(jié)果用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(x±s)或患者的數(shù)目(百分比)表示,年齡、體重、平均手術(shù)時(shí)間、首次術(shù)后鎮(zhèn)痛需求時(shí)間、疼痛強(qiáng)度和術(shù)后24小時(shí)PCA藥物總用量的比較采用單因素方差(one-way ANOVA)分析或獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn),如低血壓、心動(dòng)過緩、節(jié)律障礙、寒戰(zhàn)、PONV。P0.05被視為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。 結(jié)果 1第一部分 100例患者中男性52例、女性48例,平均年齡(44.6±7.8)歲,體重(64.0±8.3)kg,瑞芬太尼用量(887.1±115.2)μg,手術(shù)時(shí)間為(46.8±8.5)min。右美托咪定抑制瑞芬太尼致患者術(shù)后痛覺過敏的ED50為0.394(95%CI=0.268～0.433) μg/kg/h, ED95為0.604(95%CI=0.543～0.848)μg/kg/h。劑量0.60μg/kg/h的3例患者中有1例在應(yīng)用右美托咪定后出現(xiàn)竇性心動(dòng)過緩,劑量0.55μg/kg/h的14例患者中有1例在應(yīng)用右美托咪定后出現(xiàn)低血壓,2例出現(xiàn)竇性心動(dòng)過緩。其他患者均未出現(xiàn)心律失常、低血壓、高血壓、惡心、嘔吐、發(fā)熱、缺氧、頭暈、出汗、寒戰(zhàn)、呼吸抑制等不良反應(yīng)。 2第二部分 兩組患者年齡、體重、瑞芬太尼用量、平均手術(shù)時(shí)間、液體入量差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,但是右美組的術(shù)后拔管時(shí)間明顯長于對照組(P0.05)。右美組的術(shù)后第一次應(yīng)用噴他佐辛?xí)r間明顯長于對照組(P0.05),PACU留觀期噴他佐辛用量、PCA藥物總用量明顯低于對照組(P0.05),術(shù)后1小時(shí)、6小時(shí)、12小時(shí)、24小時(shí)VAS評分明顯低于對照組(P0.05)。兩組患者發(fā)生低血壓、心動(dòng)過緩、節(jié)律障礙、寒戰(zhàn)、PONV不良反應(yīng)無顯著性差異。 結(jié)論 1右美托咪定抑制瑞芬太尼致患者術(shù)后痛覺過敏的ED50為0.394(95%CI=0.268～0.433)μg/kg/h, ED95為0.604(95%CI=0.543～0.848)μg/kg/h。 2使用0.394μg/kg/h劑量的右美托咪定,與對照組相比,術(shù)后疼痛評估指標(biāo)顯著改善,同時(shí)未增加不良反應(yīng)的發(fā)生率,可給臨床用藥提供參考。
[Abstract]:......
【學(xué)位授予單位】：南方醫(yī)科大學(xué)
【學(xué)位級別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2014
【分類號】：R614

【參考文獻(xiàn)】

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本文編號：2375777