【摘要】：研究目的:芳香酶抑制劑廣泛用于乳腺癌的治療,然而由于芳香酶抑制劑對雌激素的抑制作用,導致乳腺癌患者大腦中雌激素的缺失,進而引發(fā)患者的認知功能損傷。運動對于認知功能的改善作用已得到廣泛認可,同時,動物研究也已證實了運動對卵巢切除鼠的認知損傷具有修復作用。而運動對芳香酶抑制劑所誘發(fā)的認知損傷的作用還鮮有報道。本研究擬通過建立芳香酶抑制劑誘發(fā)的認知損傷動物模型,探討中等強度有氧運動對芳香酶抑制劑誘發(fā)的認知損傷的作用。研究方法:采用卵巢切除術建立小鼠更年期模型,將3月齡雌性C57BL/6小鼠隨機分為5組:(1)卵巢切除+賦形劑+安靜組(OVX+VEH+SED);(2)卵巢切除+芳香酶抑制劑注射+安靜組(OVX+LET+SED);(3)假手術+賦形劑+安靜組(SHAM+VEH+SED);(4)卵巢切除+賦形劑+運動組(OVX+VEH+EX);(5)卵巢切除+芳香酶抑制劑注射+運動組(OVX+LET+EX)。卵巢切除2周后對芳香化酶抑制劑注射組小鼠進行為期4周的letrozole(80μg/kg)腹腔注射,建立小鼠認知障礙模型。與此同時,對運動組小鼠進行為期4周的中等強度被動跑臺運動干預(10m/min,1h/day)。隨后采用Y迷宮和Morris水迷宮分別檢測干預后小鼠的工作記憶和空間導航記憶。在行為測試結束后24小時,小鼠麻醉處死,取血液和腦組織。最后采用酶免疫測定(EIA)檢測小鼠血清雌激素的含量,Western Blot測定小鼠前額葉皮層和海馬中腦源性神經生長因子(BDNF)以及轉錄因子CREB和p-CREB的表達。研究結果:(1)與SHAM+VEH+SED組小鼠相比,OVX+VEH+SED組小鼠血清雌激素含量顯著降低(p0.05);(2)在工作記憶測試中,芳香酶抑制劑注射組(OVX+LET+SED和OVX+LET+EX)小鼠的工作記憶與賦形劑注射組(OVX+VEH+SED和OVX+VEH+EX)小鼠相比并無顯著差異(p0.05);(3)在水迷宮獲得性訓練階段,芳香酶抑制劑注射組(OVX+LET+SED和OVX+LET+EX)小鼠的空間學習能力與賦形劑注射組(OVX+VEH+SED和OVX+VEH+EX)小鼠相比并無顯著差異(p0.05);(4)在空間記憶測試中,芳香酶抑制劑注射組(OVX+LET+SED和OVX+LET+EX)小鼠在目標象限的探索時間顯著低于賦形劑注射組(OVX+VEH+SED和OVX+VEH+EX);芳香酶抑制劑注射安靜組(OVX+LET+SED)小鼠的平臺象限穿梭次數顯著低于賦形劑注射組安靜(OVX+VEH+SED)小鼠(5)芳香酶抑制劑注射組(OVX+LET+SED和OVX+LET+EX)小鼠海馬區(qū)的BDNF的表達以及p-CREB/CREB水平均顯著低于賦形劑對照組(OVX+VEH+SED和OVX+VEH+EX)(p0.05),而以上蛋白水平在前額葉中沒有顯著差異(p0.05)。運動對于以上蛋白的表達均無顯著影響(p0.05)。研究結論：(1)芳香酶抑制劑對于認知功能的損傷具有腦區(qū)特異性:芳香酶抑制劑對小鼠的前額葉依賴的記憶并無顯著影響,而對海馬相關的記憶的損傷效果較為明顯。(2)芳香酶抑制劑對海馬相關記憶功能的損傷與海馬中BDNF的表達以及CREB磷酸化水平降低有關。(3)4周中等強度的跑臺運動未能改善芳香酶抑制劑誘發(fā)的小鼠學習記憶功能的損傷。
[Abstract]:Objective: aromatase inhibitors are widely used in the treatment of breast cancer. However, the inhibition of estrogen by aromatase inhibitors leads to the loss of estrogen in the brain of breast cancer patients, which leads to cognitive impairment in patients with breast cancer. The effect of exercise on the improvement of cognitive function has been widely recognized. At the same time, animal studies have confirmed that exercise can repair cognitive damage in ovariectomized rats. However, the effects of exercise on cognitive impairment induced by aromatase inhibitors are rarely reported. The purpose of this study was to establish an animal model of cognitive impairment induced by aromatase inhibitors and to explore the effects of moderate aerobic exercise on cognitive impairment induced by aromatase inhibitors. Methods: the model of mouse menopause was established by ovariectomy. The 3-month-old female C57BL/6 mice were randomly divided into five groups: (1) ovariectomized excipient group (OVX VEH SED); (_ 2) ovariectomized aromatase inhibitor injection quiet group (OVX LET SED); (_ 3) sham-operated excipient group (SHAM VEH SED); (_ 4) ovariectomy Excipient exercise group (OVX VEH EX); (5) Ovariectomized aromatase inhibitor injection exercise group (OVX LET EX). Two weeks after ovariectomy, mice in the aromatase inhibitor injection group were injected intraperitoneally with letrozole (80 渭 g/kg) for 4 weeks to establish a cognitive impairment model. At the same time, the mice in the exercise group were treated with moderate intensity passive treadmill exercise for 4 weeks (10 m / min / min 1 h / day). Then Y maze and Morris water maze were used to detect working memory and spatial navigation memory. 24 hours after the behavioral test, the mice were anesthetized and killed, blood and brain tissue were taken. Finally, the levels of serum estrogen in mice were detected by enzyme immunoassay (EIA) and the expression of brain-derived nerve growth factor (BDNF), transcription factor CREB and p-CREB in prefrontal cortex and hippocampus were detected by Western Blot. The results showed that: (1) compared with SHAM VEH SED group, serum estrogen content in OVX VEH SED group decreased significantly (p0.05); (2) in working memory test. The working memory of (OVX LET SED and OVX LET EX) mice in the aromatase inhibitor injection group was not significantly different from that of the (OVX VEH SED and OVX VEH EX) mice in the excipient injection group (p0.05); (3) at the stage of water maze acquired training. The spatial learning ability of (OVX LET SED and OVX LET EX) mice in the aromatase inhibitor injection group was not significantly different from that of the (OVX VEH SED and OVX VEH EX) mice in the excipient injection group (p0.05); (4). The exploration time in the target quadrant of (OVX LET SED and OVX LET EX) mice in the aromatase inhibitor injection group was significantly lower than the platform quadrant shuttle times in the (OVX VEH SED and OVX VEH EX); aromatase inhibitor injected quiet (OVX LET SED) mice in the excipient injection group. The expression of BDNF and the level of p-CREB/CREB in hippocampus of (OVX LET SED and OVX LET EX) mice in the aromatase inhibitor injection group were significantly lower than those in the excipient control group (OVX VEH SED and OVX VEH EX) (p0.05). There was no significant difference in protein level in prefrontal lobe (p0.05). Exercise had no significant effect on the expression of these proteins (p0.05). Conclusion: (1) aromatase inhibitors have brain region specificity for cognitive impairment: aromatase inhibitors have no significant effect on prefrontal lobe dependent memory in mice. (2) the damage of aromatase inhibitor to hippocampal associated memory function was related to the expression of BDNF and the decrease of CREB phosphorylation level in hippocampus. (3) 4 weeks of moderate treadmill exercise failed. To improve the impairment of learning and memory induced by aromatase inhibitor in mice.
【學位授予單位】：上海體育學院
【學位級別】：碩士
【學位授予年份】：2016
【分類號】：B842.3

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本文編號：2241988