【摘要】：原發(fā)性三叉神經(jīng)痛(Idiopathic Trigeminal Neuralgia,ITN)是最常見的腦神經(jīng)疾病,指在三叉神經(jīng)分布區(qū)域內(nèi)出現(xiàn)的發(fā)作性劇痛為主要表現(xiàn),又稱痛性抽搐,其本質(zhì)為三叉神經(jīng)功能性病變引起其分布區(qū)域內(nèi)的疼痛。目前三叉神經(jīng)痛的治療主要包括藥物治療和手術(shù)治療兩方面。其中微血管減壓術(shù)(microvascular decompression,MVD)對(duì)于三叉神經(jīng)痛是安全有效的治療方法,可長(zhǎng)期、有效的緩解三叉神經(jīng)痛,提高患者生活質(zhì)量,患者依從性較好,在臨床工作中廣泛應(yīng)用。然而,MVD手術(shù)屬于后顱凹開顱手術(shù),手術(shù)操作區(qū)域是橋腦小腦三角附近,毗鄰腦干,且有較多血管及神經(jīng)通過,操作空間狹小,容易引起一些嚴(yán)重的并發(fā)癥。因此術(shù)中如何保護(hù)腦組織功能,盡量避免或減輕腦組織的損害,已成為在神經(jīng)外科圍術(shù)期的重要任務(wù)之一。在手術(shù)期間,麻醉和手術(shù)創(chuàng)傷會(huì)引發(fā)機(jī)體的應(yīng)激反應(yīng),引起多種炎癥指標(biāo)的表達(dá)上調(diào),產(chǎn)生大量的炎性因子,可直接或間接破壞微循環(huán),經(jīng)血腦屏障進(jìn)入腦內(nèi),引起腦組織炎性改變,使細(xì)胞膜通透性增加,不斷損傷神經(jīng)細(xì)胞,導(dǎo)致腦水腫。很多研究顯示線粒體ATP敏感性鉀離子通道(mitochondrial KATP channel,mito KATP)在肺、心及腦等重要器官缺血再灌注損傷過程具有重要作用。臨床研究表明,圍術(shù)期應(yīng)用右美托咪定后,能夠減弱氣管插管及拔管期對(duì)氣道的刺激,保持血液動(dòng)力學(xué)的穩(wěn)定,同時(shí)可減少相關(guān)麻醉藥物的用量。目前右美托咪定在乙狀竇后微血管減壓術(shù)中應(yīng)用的合適劑量,能否保持血液動(dòng)力學(xué)的穩(wěn)定,對(duì)炎性介質(zhì)的影響,有無(wú)腦保護(hù)的作用,尚無(wú)定論。因此,本研究以乙狀竇后微血管減壓術(shù)的患者為研究對(duì)象,觀察麻醉誘導(dǎo)前不同劑量右美托咪定對(duì)乙狀竇后微血管減壓術(shù)患者圍術(shù)期血液動(dòng)力學(xué)的穩(wěn)定及腦損傷標(biāo)志物的影響,評(píng)價(jià)其腦保護(hù)作用;觀察右美托咪定對(duì)乙狀竇后微血管減壓術(shù)老年患者pocd的影響,并通過檢測(cè)皮質(zhì)醇、tnf-α和白細(xì)胞介素6(interleukin-6,il-6)水平,探討右美托咪定的腦保護(hù)作用與pocd的關(guān)系;采用血管內(nèi)線栓阻斷法建立大鼠大腦中動(dòng)脈的腦缺血再灌注損傷模型,給予特異性mitokatp通道阻斷劑5-hd后,評(píng)價(jià)右美托咪定對(duì)大鼠的神經(jīng)功能缺陷評(píng)分、腦梗死體積、病理學(xué)改變、腦損傷標(biāo)志物、sod、mda、mpo、炎癥介質(zhì)、線粒體atp酶(atpase)活性和線粒體通透性轉(zhuǎn)換的影響,探討其可能的腦保護(hù)作用機(jī)制。全文分為三部分。第一部分右美托咪定對(duì)乙狀竇后微血管減壓術(shù)患者血流動(dòng)力學(xué)及神經(jīng)損傷的影響目的:探討右美托咪定在乙狀竇后微血管減壓術(shù)應(yīng)用的合適劑量,評(píng)價(jià)其對(duì)患者血流動(dòng)力學(xué)的穩(wěn)定和腦損傷標(biāo)志物的影響。方法:擇期全麻下行乙狀竇后微血管減壓術(shù)患者90例,性別不限,年齡18~65歲,體重45~75kg,asa分級(jí)Ⅰ~Ⅱ級(jí),心功能Ⅰ~Ⅱ級(jí)。隨機(jī)將其分為3組(n=30):生理鹽水組(c組),低劑量右美托咪定組(d1組)和高劑量右美托咪定組(d2組)。麻醉誘導(dǎo)前d1組靜脈輸注負(fù)荷劑量1.0μg/kg的右美托咪定,注入時(shí)間10min,隨后持續(xù)輸注速率調(diào)整為0.3μg/kg/h,直至術(shù)畢前30min停止。d2組靜脈輸注負(fù)荷劑量1.0μg/kg的右美托咪定,注入時(shí)間10min,隨后持續(xù)輸注速率調(diào)整為0.6μg/kg/h,直至術(shù)畢前30min停止。c組以相同速率輸注等容量的生理鹽水。3組麻醉誘導(dǎo)均靜脈給予咪唑安定0.05mg/kg、順苯磺酸阿曲庫(kù)銨0.2mg/kg、舒芬太尼0.5μg/kg、依托咪酯0.2mg/kg,5min后行氣管插管。麻醉誘導(dǎo)后行右頸內(nèi)靜脈穿刺置管,并監(jiān)測(cè)中心靜脈壓。術(shù)中麻醉維持以持續(xù)泵注丙泊酚3~8mg/kg/h,瑞芬太尼0.15~0.3μg/kg/min,間斷給予順苯磺酸阿曲庫(kù)銨維持肌松。分別記錄3組靜脈輸注試驗(yàn)用藥前(t0)、麻醉誘導(dǎo)前(t1)、誘導(dǎo)后(t2)、氣管插管后即刻(t3)、分離動(dòng)脈前(t4)、放置墊片結(jié)束后(t5)及手術(shù)結(jié)束即刻(t6)時(shí)的心率(hr),收縮壓(sbp)及舒張壓(dbp)的數(shù)值。記錄試驗(yàn)用藥負(fù)荷量注射完畢后出現(xiàn)高血壓(sbp140mmhg)、低血壓(sbp90mmhg)及心動(dòng)過緩(hr50次/min)的情況。3組分別于t1、t5、t6、手術(shù)后6小時(shí)(t7)及手術(shù)后24小時(shí)(t8)的時(shí)間點(diǎn)采集右頸內(nèi)靜脈血4ml,離心后取上層清液置于-80℃冰箱保存,標(biāo)本收集齊后,采用elisa法檢測(cè)s100β及nse的濃度。結(jié)果:1.三組患者術(shù)中情況比較三組患者在手術(shù)時(shí)間及蘇醒時(shí)間比較,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(p㧐0.05)。d1組和d2組的丙泊酚及瑞芬太尼用量均低于c組(p㩳0.05)。d2組的丙泊酚及瑞芬太尼用量均低于d1組(p㩳0.05)2.三組患者不同時(shí)間點(diǎn)hr、sbp和dbp的比較三組患者在t0及t1時(shí)hr、sbp和dbp的比較,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(p㧐0.05)。三組在t2時(shí)的hr均低于t1時(shí)hr、sbp和dbp(p㩳0.05)。三組在t3和t4時(shí)的hr均高于t2時(shí)(p㩳0.05)。三組在t3、t4和t5時(shí)的sbp和dbp均高于t2時(shí)(p㩳0.05)。d1組和d2組的hr、sbp和dbp在t3、t4和t5均低于c組(p㩳0.05)。d2組的hr和sbp在t3和t4時(shí)均低于d1組(p㩳0.05)。d2組的dbp在t4和t5時(shí)均低于d1組(p㩳0.05)。3.三組患者不同時(shí)間點(diǎn)s100β和nse的比較三組患者在t1時(shí)的s100β和nse比較,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(p㧐0.05)。三組在t5、t6、t7及t8的s100β和nse均高于t1時(shí)(p㩳0.05)。d1組和d2組在t6、t7和t8的s100β和nse均低于c組(p㩳0.05)。d2組在t6、t7和t8的s100β和nse均低于d1組(p㩳0.05)。第二部分右美托咪定對(duì)乙狀竇后微血管減壓術(shù)老年患者炎性反應(yīng)及術(shù)后認(rèn)知功能的影響目的:探討右美托咪定對(duì)乙狀竇后微血管減壓術(shù)老年患者pocd的影響,并通過檢測(cè)皮質(zhì)醇、tnf-α和il-6的水平,評(píng)價(jià)右美托咪定的腦保護(hù)作用與pocd的關(guān)系。方法:擇期全麻下行乙狀竇后微血管減壓術(shù)老年患者60例,性別不限,年齡65~80歲,體重45~75kg,asa分級(jí)Ⅱ~Ⅲ級(jí)。隨機(jī)分為2組(n=30):右美托咪定組(d組)和生理鹽水組(c組)。麻醉誘導(dǎo)前d組靜脈輸注負(fù)荷劑量1.0μg/kg的右美托咪定,注入時(shí)間10min,隨后持續(xù)輸注速率調(diào)整為0.6μg/kg/h,直至術(shù)畢前30min停止。c組以相同速率輸注等容量的生理鹽水。2組麻醉誘導(dǎo)均靜脈給予咪唑安定0.05mg/kg、苯磺酸順阿曲庫(kù)銨0.2mg/kg、舒芬太尼0.5μg/kg、依托咪酯0.2mg/kg,5min后行氣管插管。麻醉誘導(dǎo)后行右頸內(nèi)靜脈穿刺置管,并監(jiān)測(cè)中心靜脈壓。術(shù)中麻醉維持以持續(xù)泵注丙泊酚3~8mg/kg/h,瑞芬太尼0.15~0.3μg/kg/min,間斷給予苯磺酸順阿曲庫(kù)銨維持肌松。2組分別于麻醉前(t1)、手術(shù)結(jié)束時(shí)(t2)、術(shù)后24h(t3)抽取右頸內(nèi)靜脈血4ml,離心后取上層清液置于-80℃冰箱保存,標(biāo)本收集齊后,采用elisa法檢測(cè)皮質(zhì)醇、tnf-α及il-6的水平。分別記錄2組拔管時(shí)(t4)、拔管后5min(t5)、拔管后10min(t6)、拔管后20min(t7)及拔管后30min(t8)時(shí)的ramsay評(píng)分。采用譫妄分級(jí)量表(deliriumratingscale,drs)評(píng)估患者手術(shù)后48小時(shí)譫妄的狀況。采用簡(jiǎn)易精神狀態(tài)量表(mini-mentalstateexamination,mmse),由同一個(gè)人對(duì)患者在術(shù)前1天、術(shù)后第1天及第7天進(jìn)行測(cè)試并記錄評(píng)分。結(jié)果:1.兩組患者血漿皮質(zhì)醇和炎性介質(zhì)的比較兩組患者在t1時(shí)的皮質(zhì)醇、tnf-α和il-6比較,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(p㧐0.05)。c組在t2和t3的皮質(zhì)醇水平均高于t1時(shí)(p㩳0.05)。d組在t2的皮質(zhì)醇水平高于t1時(shí)(p㩳0.05)。兩組在t2和t3的tnf-α和il-6水平均高于t1時(shí)(p㩳0.05)。d組在t2和t3的皮質(zhì)醇、tnf-α和il-6水平均低于c組(p㩳0.05)。2.兩組患者鎮(zhèn)靜評(píng)分、術(shù)后譫妄評(píng)分和認(rèn)知功能障礙評(píng)估的比較兩組在不同時(shí)間的ramsay評(píng)分均高于t4時(shí)(p㩳0.05)。在同一時(shí)間點(diǎn)d組的ramsay評(píng)分均高于c組(p㩳0.05)。c組在術(shù)后1天和7天的mmse評(píng)分均低于術(shù)前(p㩳0.05)。d組在術(shù)后1天的mmse評(píng)分低于術(shù)前(p㩳0.05)。d組在術(shù)后1天和7天mmse評(píng)分均高于c組(p㩳0.05)。術(shù)后48小時(shí)d組譫妄評(píng)分低于c組(p㩳0.05)。第三部分右美托咪定對(duì)腦缺血再灌注大鼠的保護(hù)作用及線粒體atp敏感性鉀離子通道對(duì)其的影響目的:觀察右美托咪定對(duì)腦缺血再灌注大鼠的神經(jīng)功能缺陷評(píng)分、腦梗死體積、病理學(xué)改變、腦損傷標(biāo)志物、sod、mda、mpo、炎性介質(zhì)、線粒體atp酶(atpase)活性和線粒體通透性轉(zhuǎn)換的影響,探討探討其可能的腦保護(hù)作用機(jī)制。方法:130只雄性sd大鼠,隨機(jī)分成5組,每組26只:假手術(shù)組(s組)僅切開右側(cè)頸部皮膚,暴露右側(cè)頸總動(dòng)脈;腦缺血再灌注組(i/r組)采用線栓法阻塞右側(cè)頸總動(dòng)脈2h恢復(fù)灌注的方法制備大鼠的腦缺血再灌注損傷模型;右美托咪定組(d組)在腦缺血前和再灌注即刻分別于腹腔注射50ug/kg的右美托咪定;5-羥葵酸組(5-hd組)在腦缺血前1h時(shí)于腹腔注射30mg/kg的5-hd,余下實(shí)驗(yàn)過程同i/r組;5-羥葵酸組+右美托咪定組(5-hd組+d組)在腦缺血前1h時(shí)于腹腔注射30mg/kg的5-hd,余下實(shí)驗(yàn)過程同d組。5組在腦缺血再灌注24h后,行神經(jīng)功能缺陷評(píng)分。評(píng)分完成后,每組各取8只大鼠,迅速斷頭處死取腦,測(cè)定腦梗死體積,計(jì)算腦梗死體積百分比。評(píng)分完成后,每組各取6只大鼠,經(jīng)右心室采血3ml,標(biāo)本收集齊后,采用elisa法檢測(cè)s100β蛋白、nse、tnf-α及il-6的水平;然后立即斷頭取腦,he染色后400倍光鏡下觀察病理學(xué)改變。評(píng)分完成后,每組各取6只大鼠,斷頭取腦,分別檢測(cè)sod、mda及mpo的水平。評(píng)分完成后,每組各取6只大鼠,斷頭取腦,分別測(cè)定線粒體atp酶(atpase)活性和線粒體通透性轉(zhuǎn)換孔的開放程度。結(jié)果:1.各組大鼠神經(jīng)功能缺陷評(píng)分與s組相比較,其余各組大鼠神經(jīng)功能缺陷評(píng)分和腦梗死體積百分比升高(p0.05);與i/r組相比較,d組和5-hd+d組的大鼠神經(jīng)功能缺陷評(píng)分和腦梗死體積百分比降低(p0.05);與d組相比較,5-hd+d組的大鼠神經(jīng)功能缺陷評(píng)分和腦梗死體積百分比升高(p0.05)。2.各組大鼠的s100β蛋白、nse、tnf-α和il-6的比較與s組相比較,其余各組大鼠的s100β蛋白、nse、tnf-α和il-6升高(p0.05);與i/r組相比較,d組和5-hd+d組大鼠的s100β蛋白降低,d組的nse、tnf-α和il-6降低(p0.05);與d組相比較,5-hd+d組的大鼠的s100β蛋白、nse、tnf-α和il-6升高(p0.05)。3.各組大鼠的sod、mda和mpo的比較與s組相比較,其余各組大鼠的sod降低(p0.05);與i/r組相比較,d組大鼠的sod升高(p0.05);與d組相比較,5-hd+d組的大鼠的sod降低(p0.05)。與s組相比較,其余各組大鼠的mda及mpo升高(p0.05);與i/r組相比較,d組大鼠的mda及mpo降低(p0.05);與d組相比較,5-hd+d組的大鼠的mda及mpo升高(p0.05)。4.各組大鼠的mptp變化、na+-k+-atpase和ca2+-mg2+-atpase活性比較與s組相比較,其余各組大鼠的a520變化值均升高,mptp開放程度均增加,na+-k+-atpase和ca2+-mg2+-atpase的活性減弱(p0.05);與i/r組相比較,d組大鼠的a520變化值降低,mptp開放程度均減少,na+-k+-atpase和ca2+-mg2+-atpase的活性升高(p0.05);與d組相比較,5-hd+d組的大鼠的a520變化值升高,mptp開放程度增加,na+-k+-atpase和ca2+-mg2+-atpase的活性減弱(p0.05)。結(jié)論:1.在乙狀竇后微血管減壓術(shù)中,麻醉誘導(dǎo)前靜脈緩慢注入負(fù)荷量為1μg/kg的右美托咪定后,持續(xù)輸注速率調(diào)整為0.6μg/kg/h能夠抑制氣管插管和手術(shù)對(duì)循環(huán)系統(tǒng)的刺激,維持患者血液動(dòng)力學(xué)的穩(wěn)定,同時(shí)也能夠減少患者全麻期間麻醉藥物的用量。2.在乙狀竇后微血管減壓術(shù)中應(yīng)用右美托咪定后能夠降低患者血漿中s100β和nse的釋放,具有腦保護(hù)作用。3.在乙狀竇后微血管減壓術(shù)中,麻醉誘導(dǎo)前靜脈緩慢注入負(fù)荷量為1μg/kg的右美托咪定后,持續(xù)輸注速率調(diào)整為0.6μg/kg/h能夠抑制乙狀竇后微血管減壓術(shù)老年患者血漿中皮質(zhì)醇及炎性介質(zhì)的釋放,減輕應(yīng)激反應(yīng)及炎癥反應(yīng),具有腦保護(hù)作用。4.在乙狀竇后微血管減壓術(shù)中應(yīng)用右美托咪定后能夠改善老年患者術(shù)后的譫妄評(píng)分及認(rèn)知功能障礙評(píng)分,使pocd的發(fā)生率下降,具有腦保護(hù)作用。5.右美托咪定的應(yīng)用可以減輕大鼠腦缺血再灌注后的神經(jīng)功能缺陷評(píng)分,減少腦組織的梗死體積,改善腦組織的病理學(xué)變化。6.右美托咪定可以降低大鼠腦缺血再灌注后的腦損傷標(biāo)志物S100β和NSE的水平。7.右美托咪定的應(yīng)用可以提高大鼠腦缺血再灌注損傷后的腦組織中的SOD活性,減少M(fèi)DA的含量,具有增強(qiáng)氧自由基清除和抵抗氧化應(yīng)激的能力。8.右美托咪定的應(yīng)用可以降低大鼠腦缺血再灌注后的腦組織中的MPO活性,減弱中性粒細(xì)胞的浸潤(rùn)程度,抑制炎性因子TNF-α和IL-6的分泌及釋放,減輕腦缺血再灌注損傷后的炎癥反應(yīng)。9.右美托咪定通過抑制MPTP的開放,提高線粒體Na+-K+-ATPase和Ca2+-Mg2+-ATPase的活性,從而發(fā)揮腦保護(hù)作用。10.給予特異性mitoKATP通道阻斷劑5-HD后,減弱了右美托咪定對(duì)大鼠腦缺血再灌注后的保護(hù)作用,提示mitoKATP通道的激活參與了右美托咪定對(duì)大鼠腦缺血再灌注后的保護(hù)作用。
[Abstract]:......
【學(xué)位授予單位】：鄭州大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2016
【分類號(hào)】：R614
，

本文編號(hào)：2226008