【摘要】：研究背景 神經(jīng)生長因子(nerve growth factor, NGF)作為最早被發(fā)現(xiàn)的神經(jīng)營養(yǎng)因子,在中樞及周圍神經(jīng)元的生長、發(fā)育、存活等重要生物學(xué)過程中均發(fā)揮著舉足輕重的作用。發(fā)育中的交感和感覺神經(jīng)元的存活、軸突生長和靶器官支配都依賴于NGF的調(diào)控。NGF與兩種不同的細(xì)胞膜表面受體結(jié)合：低親和性P75受體和它的高親和性受體酪氨酸激酶TrkA (tyrosine kinase receptor)。而NGF的生物學(xué)功能主要依賴TrkA受體來執(zhí)行。NGF與分布于細(xì)胞膜表面的TrkA受體結(jié)合,引起TrkA受體的二聚化和酪氨酸自磷酸化,從而激活下游的一系列信號分子從而實(shí)現(xiàn)神經(jīng)營養(yǎng)信號的傳遞。 因此,NGF生物學(xué)功能發(fā)揮的前提是其受體TrkA在細(xì)胞膜表面的分布。目前研究認(rèn)為TrkA受體膜表面的水平主要受兩條相反的運(yùn)輸通路的調(diào)節(jié)：其一是TrkA受體合成后向細(xì)胞膜表面運(yùn)輸途徑；其二是細(xì)胞膜表面的TrkA以囊泡形式進(jìn)入胞質(zhì)的內(nèi)吞途徑。因此,TrkA受體細(xì)胞膜表面的分布水平是以上兩個(gè)過程綜合疊加的結(jié)果。目前對于TrkA受體內(nèi)吞過程的研究是比較多的,但對TrkA經(jīng)合成途徑向細(xì)胞膜表面轉(zhuǎn)運(yùn)的調(diào)控機(jī)制的研究還比較少。我們想要探討的問題就是TrkA胞內(nèi)運(yùn)輸尤其是由合成途徑運(yùn)輸?shù)恼{(diào)控機(jī)制。 TrkA受體的胞內(nèi)域是其胞內(nèi)運(yùn)輸?shù)闹匾绊懸蛩亍１緦?shí)驗(yàn)室的前期工作中,以TrkA的胞內(nèi)域?yàn)檎T餌,通過酵母雙雜交方法對大鼠背根神經(jīng)節(jié)cDNA文庫進(jìn)行篩選得到多個(gè)與之結(jié)合的分子,其中我們感興趣的為syntaxin8(STX8)。STX8屬于可溶性NSF附著蛋白受體(SNARE)家族syntaxin亞家族成員之一,而SNARE家族成員在介導(dǎo)胞內(nèi)囊泡的運(yùn)輸和膜融合中發(fā)揮著重要的作用。文獻(xiàn)報(bào)道syntaxin家族成員可以參與調(diào)節(jié)多種膜蛋白受體的轉(zhuǎn)運(yùn),比如syntaxin16參與調(diào)節(jié)囊性纖維化跨膜轉(zhuǎn)導(dǎo)調(diào)節(jié)器(CFTR)的再循環(huán)及膜表面水平；syntaxin6參與調(diào)節(jié)血管內(nèi)皮生長因子受體VEGFR2高爾基相關(guān)的轉(zhuǎn)運(yùn)及其膜表面水平與相應(yīng)的生物學(xué)功能。而STX8主要定位于高爾基體、早期內(nèi)體和晚期內(nèi)體的膜組分中,并在囊泡的運(yùn)輸和膜融合過程中發(fā)揮重要的調(diào)節(jié)作用。有研究表明位于靶膜上的STX8與STX7、vti1b/vti1a及位于囊泡膜上的VAMP7NAMP8形成復(fù)合物促進(jìn)晚期內(nèi)體之間的同源融合以及晚期內(nèi)體與溶酶體的融合。此外STX8被認(rèn)為能夠調(diào)控CFTR這種氯離子通道蛋白的細(xì)胞膜表面分布,并影響細(xì)胞膜CFTR介導(dǎo)的氯離子電流的強(qiáng)度。 總之,STX8能夠調(diào)節(jié)蛋白的運(yùn)輸及相應(yīng)的功能,而它又能與TrkA受體結(jié)合,那么STX8是否參與調(diào)控TrkA的胞內(nèi)運(yùn)輸呢?本研究旨在探討STX8對TrkA受體胞內(nèi)運(yùn)輸及生物功能調(diào)控作用的研究,這不僅有助于我們深入認(rèn)識TrkA膜表面水平及功能的調(diào)節(jié)機(jī)制,也能為今后臨床應(yīng)用NGF治療神經(jīng)精神疾病提供指導(dǎo)。 研究目的 1.探討STX8是否與TrkA具有相互作用,是否調(diào)節(jié)TrkA的轉(zhuǎn)運(yùn)進(jìn)而影響TrkA受體的膜表面水平。如影響,是通過對哪條途徑的調(diào)節(jié)來實(shí)現(xiàn)的。 2.檢測STX8對TrkA和TrkB受體的作用是否一致。 3.探討STX8是否影響NGF引起的后續(xù)信號通路及其介導(dǎo)的生物學(xué)功能。 研究方法 1.大鼠背根神經(jīng)節(jié)(DRG)神經(jīng)元的培養(yǎng)與轉(zhuǎn)染 新生Wistar大鼠,乙醚麻醉后,心臟放血。于超凈工作臺中依次取出脊髓兩側(cè)的背根神經(jīng)節(jié)組織。將所有神經(jīng)節(jié)組織置于已預(yù)熱消化液(膠原酶1mg/ml及DNA酶0.1mg/ml)37℃消化約15分鐘,靜置后去除上清,置換消化液(0.25%胰酶-EDTA, DNA酶0.1mg/ml),37℃消化約20分鐘,期間間斷性搖勻。終止消化后將組織輕輕吹打分散為單細(xì)胞。利用血細(xì)胞計(jì)數(shù)板計(jì)數(shù)后,按照需要的密度將神經(jīng)元接種于預(yù)鋪過0.1mg/mL多聚賴氨酸的培養(yǎng)皿或者培養(yǎng)板中,于5%C02及37℃恒溫的條件下進(jìn)行培養(yǎng)。DRG神經(jīng)元培養(yǎng)液成分為：Neurobasal培養(yǎng)基+2%B27+雙抗(青霉素和鏈霉素)+0.5mM谷氨酰胺。DRG神經(jīng)元轉(zhuǎn)染采用電轉(zhuǎn)染和病毒感染兩種方法。電轉(zhuǎn)染采用Amaxa Biosystems公司的細(xì)胞電轉(zhuǎn)染儀Nucleofector進(jìn)行,具體方法見該產(chǎn)品的使用說明書。病毒感染采用慢病毒直接感染細(xì)胞。 2.免疫熒光細(xì)胞化學(xué)染色定量分析膜表面受體水平 PC12細(xì)胞或DRG神經(jīng)元轉(zhuǎn)染Flag-Trk-GFP質(zhì)粒,這種外源表達(dá)的Trk受體胞外N末端帶有Flag標(biāo)簽蛋白,胞內(nèi)C末端融合一個(gè)綠色熒光蛋白。細(xì)胞利用4%多聚甲醛固定5分鐘后,50%二抗來源的血清室溫封閉1小時(shí),然后利用Flag標(biāo)簽蛋白的抗體進(jìn)行孵育。最后紅色熒光素標(biāo)記的二抗孵育完成后封片觀察。在未透化的條件下,紅色熒光二抗標(biāo)記的為定位于細(xì)胞膜表面的Flag-Trk-GFP受體,而綠色熒光蛋白代表細(xì)胞內(nèi)總的Flag-Trk-GFP受體。我們利用紅色熒光和綠色熒光強(qiáng)度的比值來相對定量細(xì)胞膜表面的Flag-Trk-GFP受體水平。 3.蔗糖密度梯度離心分析TrkA受體在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)和高爾基體的定位 PC12細(xì)胞利用電轉(zhuǎn)染方法外源表達(dá)Flag-TrkA受體。48小時(shí)后,0.25%胰酶／1mM EDTA消化后,將細(xì)胞吹落并收集于離心管中離心。PBS及sucrose buffer (250mM葡萄糖,10mM triethylamine, pH7.4,1mM EDTA)各洗一次。離心后去上清,加入0.5mL勻漿液(320mM葡萄糖,10mM Hepes PH7.2,各種蛋白酶抑制劑)重懸后,移入勻漿器內(nèi)冰上勻漿(30下左右)。離心后將上清液加于蔗糖密度梯度(由下而上依次為55%、40%、30%、15%)之上,4℃,105000g,離心2h。離心完成后,樣品由上到下冰上分層取樣,平均分為13份。蛋白樣品高溫變性后進(jìn)行蛋白Western檢測,分別利用內(nèi)質(zhì)網(wǎng)標(biāo)志蛋白Calnexin、高爾基體標(biāo)志蛋白GM130標(biāo)定內(nèi)質(zhì)網(wǎng)和高爾基組分的分布,利用Flag標(biāo)簽抗體檢測Flag-TrkA在各樣品中含量。 4.分離培養(yǎng)DRG神經(jīng)元的凋亡實(shí)驗(yàn) DRG神經(jīng)元培養(yǎng)接種后分別加入NGF (50ng/ml)和BDNF (50ng/ml)進(jìn)行培養(yǎng),持續(xù)5-7天后分別獲得NGF依賴的和BDNF依賴的DRG神經(jīng)元。將含高濃度神經(jīng)營養(yǎng)因子的培養(yǎng)基換為含1.25ng/mINGF或BDNF的培養(yǎng)基培養(yǎng)神經(jīng)元24小時(shí)誘導(dǎo)DRG神經(jīng)元凋亡。然后,采用Roche公司的脫氧核糖核苷酸末端轉(zhuǎn)移酶介導(dǎo)的缺口末端標(biāo)記(terminal deoxynucleotidyl transferase mediated nick end labeling,TUNEL)試劑盒評估神經(jīng)元的凋亡,具體方法見該產(chǎn)品的使用說明書。 研究結(jié)果 1.STX8與TrkA受體結(jié)合但與TrkA的同源性受體TrkB不結(jié)合 我們分別利用過表達(dá)STX8和TrkA或者TrkB受體的HEK293細(xì)胞進(jìn)行外源免疫共沉淀實(shí)驗(yàn),利用大鼠背根神經(jīng)節(jié)進(jìn)行內(nèi)源的免疫共沉淀實(shí)驗(yàn)證實(shí)STX8能夠與神經(jīng)生長因子NGF的高親和性受體TrkA結(jié)合而與它的同源性分子BDNF(腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子)的高親和性受體TrkB不結(jié)合。并且通過免疫化學(xué)染色發(fā)現(xiàn)STX8與TrkA在大鼠背根神經(jīng)節(jié)DRG神經(jīng)元中存在共表達(dá),在培養(yǎng)的DRG神經(jīng)元中也存在很好的共定位,這些證據(jù)都證實(shí)STX8與TrkA是可以發(fā)生相互作用的。 2.STX8調(diào)節(jié)TrkA受體膜表面水平但對TrkB沒有調(diào)節(jié)作用 既然STX8與TrkA存在相互作用,而STX8又是參與調(diào)節(jié)蛋白轉(zhuǎn)運(yùn)的SNARE家族成員之一,所以接下來我們檢測STX8是否因調(diào)節(jié)TrkA的轉(zhuǎn)運(yùn)而影響TrkA的膜表面水平。我們首先利用受體膜表面分布水平免疫熒光定量分析方法及生物素膜表面蛋白標(biāo)記法來檢測TrkA膜表面的水平變化,發(fā)現(xiàn)過表達(dá)STX8可以引起TrkA膜表面水平相應(yīng)增加,而利用缺失跨膜域的STX8dominant negative及STX8siRNA來分別抑制內(nèi)源STX8的功能或表達(dá)可以引起TrkA膜表面水平的下降,而STX8表達(dá)的變化對TrkB的膜表面水平?jīng)]有影響。接下來在背根神經(jīng)節(jié)神經(jīng)元中我們利用熒光定量分析法和生物素法分別對以上結(jié)果進(jìn)行了驗(yàn)證。這些結(jié)果提示STX8對于TrkA的膜表面水平具有調(diào)節(jié)作用。 3. TrkA的C末端域?qū)τ赥rkA/STX8的相互作用是充分和必要的 為了進(jìn)一步了解STX8調(diào)節(jié)TrkA膜水平的機(jī)制,我們利用分子克隆構(gòu)建了TrkA不同區(qū)域的缺失突變體及與TrkB相應(yīng)區(qū)域的替換突變體,通過免疫共沉淀來研究TrkA與STX8的具體結(jié)合區(qū)域。我們發(fā)現(xiàn)缺失C末端的TrkA△CT不能和STX8結(jié)合而替換了TrkA的C末端的TrkB嵌合體TrkBAct能夠與STX8結(jié)合,這說明TrkA的C末端域介導(dǎo)了TrkA和STX8的結(jié)合,并且此區(qū)域是兩個(gè)蛋白結(jié)合的充分和必要條件。免疫熒光定量分析發(fā)現(xiàn)了STX8過表達(dá)可以增加TrkBAct膜表面的分布,說明STX8通過與TrkA的CT區(qū)結(jié)合介導(dǎo)了對TrkA的膜表面分布的調(diào)節(jié)。 4.STX8調(diào)節(jié)TrkA合成后向質(zhì)膜的轉(zhuǎn)運(yùn) 由于TrkA的膜表面水平同時(shí)受合成后上膜及內(nèi)吞下膜的雙重調(diào)節(jié),因此接下來我們就研究了STX8是調(diào)節(jié)TrkA上膜過程還是內(nèi)吞的下膜過程。我們首先利用免疫熒光定量分析受體內(nèi)吞的方法發(fā)現(xiàn)過表達(dá)或干擾STX8的表達(dá)不影響TrkA受體的內(nèi)吞比率。之后我們又通過可裂解生物素檢測內(nèi)吞的方法對以上結(jié)果進(jìn)行了驗(yàn)證,證實(shí)STX8確實(shí)不參與調(diào)節(jié)TrkA受體的內(nèi)吞過程。最后我們利用dominant negative dynaminK44A抑制內(nèi)吞發(fā)現(xiàn)STX8對于TrkA膜表面水平的調(diào)節(jié)仍然存在,這說明STX8參與調(diào)節(jié)TrkA合成后向膜的轉(zhuǎn)運(yùn),進(jìn)而影響了膜表面的水平。 5.STX8調(diào)節(jié)TrkA從Golgi的反面膜囊向外運(yùn)出的過程 蛋白合成后到膜表面須經(jīng)歷從內(nèi)質(zhì)網(wǎng)到高爾基,再從高爾基到質(zhì)膜的轉(zhuǎn)運(yùn),為研究STX8調(diào)節(jié)TrkA合成后轉(zhuǎn)運(yùn)發(fā)生的具體環(huán)節(jié),我們首先通過TrkA分別與內(nèi)質(zhì)網(wǎng)標(biāo)志性蛋白Calnexin及高爾基標(biāo)志性蛋白TGN38的共定位分析來確定STX8是否調(diào)節(jié)TrkA在細(xì)胞器的定位。我們發(fā)現(xiàn)過表達(dá)STX8可以減少TrkA在高爾基的定位,而抑制STX8會增加TrkA在高爾基的定位,而STX8表達(dá)的變化不影響TrkA在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的定位,這個(gè)結(jié)果提示STX8參與調(diào)節(jié)TrkA從高爾基的運(yùn)出過程。接下來我們利用蔗糖密度梯度離心的方法將細(xì)胞各細(xì)胞器的組分進(jìn)行相對分離,通過Western blot檢測TrkA在各組分的含量,同樣發(fā)現(xiàn)過表達(dá)STX8降低了TrkA在高爾基的比例,抑制STX8增加TrkA在高爾基的含量,而對TrkA在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的含量沒有影響,此結(jié)果再次證實(shí)STX8調(diào)節(jié)TrkA從高爾基向質(zhì)膜的轉(zhuǎn)運(yùn)。 6.STX8調(diào)節(jié)TrkA介導(dǎo)的信號通路的傳導(dǎo)及NGF依賴的背根神經(jīng)節(jié)的存活 NGF與定位于細(xì)胞膜上的TrkA結(jié)合,引起TrkA的磷酸化,進(jìn)而引起下游信號分子的激活。我們通過Western blot分別檢測STX8對TrkA及其下游分子Akt、Erk1/2激活的影響,發(fā)現(xiàn)過表達(dá)STX8可以增加NGF刺激引起的p-TrkA、p-Akt及p-Erk的水平,而抑制STX8可以減少NGF刺激引起的這些分子的激活,這些結(jié)果同STX8對TrkA膜表面水平的調(diào)節(jié)也是相一致的。DRG神經(jīng)元的存活依賴于不同的神經(jīng)營養(yǎng)因子,我們利用NGF及BDNF分別對DRG神經(jīng)元進(jìn)行篩選得到NGF依賴的和BDNF依賴的DRG神經(jīng)元。篩選過程中分別對這兩種神經(jīng)元進(jìn)行慢病毒轉(zhuǎn)染使其攜帶STX8或STX8dominant negative的基因,之后利用Tunel染色及caspase3檢測凋亡。我們發(fā)現(xiàn)STX8可以調(diào)節(jié)NGF依賴的DRG神經(jīng)元的存活,但對BDNF依賴的神經(jīng)元的存活沒有影響。 7.體內(nèi)敲除大鼠背根神經(jīng)節(jié)神經(jīng)元STX8的表達(dá)對炎性痛起鎮(zhèn)痛作用 NGF/TrkA信號通路在炎性痛的傳導(dǎo)中起著重要作用,為確定STX8是否通過調(diào)節(jié)TrkA影響炎性痛的傳導(dǎo),我們利用髓鞘注射腺相關(guān)病毒AAV6-siSTX8敲除大鼠背根神經(jīng)節(jié)STX8的表達(dá)來檢測STX8對福爾馬林誘導(dǎo)的炎性痛的影響。發(fā)現(xiàn)敲除STX8能夠明顯的減少福爾馬林誘導(dǎo)的大鼠在第二時(shí)相的舔爪子時(shí)間,證實(shí)抑制STX8對炎性痛可以起到鎮(zhèn)痛作用。 結(jié)論 1.STX8調(diào)節(jié)TrkA受體從高爾基向細(xì)胞膜的轉(zhuǎn)運(yùn),進(jìn)而對細(xì)胞膜表面的TrkA的水平進(jìn)行調(diào)節(jié)。 2.STX8通過與TrkA的C末端區(qū)域結(jié)合來調(diào)節(jié)TrkA的轉(zhuǎn)運(yùn),但對TrkB沒有調(diào)節(jié)作用。這種不同是由TrkA和TrkB的C末端區(qū)域的不同所導(dǎo)致的。 3.STX8調(diào)節(jié)NGF介導(dǎo)的生物學(xué)功能,包括NGF依賴的背根神經(jīng)節(jié)神經(jīng)元的存活及疼痛的傳導(dǎo)。
[Abstract]:......
【學(xué)位授予單位】：山東大學(xué)
【學(xué)位級別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2014
【分類號】：R363

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7 張繼紅;TrkA基因抑制神經(jīng)母細(xì)胞瘤增殖和血管生成及誘導(dǎo)其分化的研究[D];中國醫(yī)科大學(xué);2003年

8 李麗;哮喘豚鼠肺泡巨噬細(xì)胞中SH2-Bβ的表達(dá)及NGF/TrkA對其調(diào)控機(jī)制[D];中國醫(yī)科大學(xué);2008年

9 郭春妮;Aβ致大鼠基底前腦膽堿能神經(jīng)元NGF及TrkA表達(dá)變化及尼古丁干預(yù)研究[D];復(fù)旦大學(xué);2004年

10 趙春明;NGF及其受體trkA、p75在翼狀胬肉中的實(shí)驗(yàn)研究[D];華中科技大學(xué);2009年

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1 劉，

本文編號：2187798