【摘要】：研究背景TRAIL (TNF-related apoptosis-inducing ligand,腫瘤壞死因子相關(guān)凋亡誘導(dǎo)配體),現(xiàn)已證實(shí)該細(xì)胞因子參與調(diào)控心血管疾病,代謝性疾病及自身免疫性疾病等的病理生理過程。人體內(nèi)的TRAIL是一種含有281個(gè)氨基酸(小鼠的有291個(gè)氨基酸)的Ⅱ型跨膜蛋白。作為一種跨膜蛋白,TRAIL在細(xì)胞表面被半胱氨酸蛋白酶進(jìn)一步裂解,形成了可溶性的TRAIL(又被稱為sTRAIL)。可溶性的TRAIL保留了整個(gè)分子結(jié)構(gòu)域的生物學(xué)效應(yīng)。在脂肪細(xì)胞中,TRAIL阻斷了胰島素刺激的血糖攝取和脂質(zhì)的新生,由凋亡依賴的PPARy降解產(chǎn)生作用,但與胰島素信號(hào)的改變和NF-κB的激活無關(guān)。眾多研究表明,人體中TRAIL的含量與代謝紊亂有一定的相關(guān)性。高血脂是動(dòng)脈粥樣硬化的首要危險(xiǎn)因素,并且升高的血脂和血管炎癥之間的密切關(guān)系突出了動(dòng)脈粥樣硬化成因中脂質(zhì)代謝受損的重要性。在動(dòng)脈粥樣硬化斑塊形成的過程中,巨噬細(xì)胞遷移到皮下間隙,吞噬低密度脂蛋白膽固醇,導(dǎo)致承載膽固醇的泡沫細(xì)胞的形成和集聚。這一過程標(biāo)志著一個(gè)主要的動(dòng)脈粥樣硬化病變形成的最初始的病理生理反應(yīng)。作為一種能夠引發(fā)心腦血管疾病的危險(xiǎn)因素之一,高脂血癥的存在越來越引起人們的重視。所謂的高脂血癥,主要是由于脂質(zhì)代謝異常而導(dǎo)致血清中一種或者多種脂質(zhì)指標(biāo)高于正常生化參數(shù)的現(xiàn)象。主要表現(xiàn)為血清總膽固醇(total cholesterol, TC),甘油三酯(Triglycerides, TG),低密度脂蛋白膽固醇(low-density lipoprotein cholesterol,LDL-C)高于正常水平和(或)高密度脂蛋白膽固醇(high-density lipoproteincholesterol, HDL-C)低于正常水平。該疾病多在中老年人群中出現(xiàn)。但是,伴隨著生活壓力的增加、飲食營養(yǎng)狀況的改善以及吸煙飲酒的增多,高脂血癥的患病率呈現(xiàn)一種逐漸增高的趨勢,并出現(xiàn)了該疾病越來越年輕化的現(xiàn)象。在祖國傳統(tǒng)中醫(yī)學(xué)中,我們往往將高脂血癥歸類于古籍文獻(xiàn)中的“痰濁”、“痰濕”、“眩暈”、“痰飲”等病。在其成因方面,傳統(tǒng)中醫(yī)學(xué)理論認(rèn)為其與飲食不節(jié)關(guān)系緊密。飲食不節(jié),中醫(yī)上主要是指過食肥甘厚味等�！秲�(nèi)外傷辨·飲食勞倦論》中已經(jīng)明確有記載：“飲食失節(jié),寒濕不適,則脾胃乃傷”�！侗静萁�(jīng)疏》中也有記載：“飲啖過度,好食油面豬脂,濃厚膠固,以致脾氣不利,壅滯為患,皆痰所為”。經(jīng)典名著《素問·痹論》中對(duì)飲食不節(jié)的描述是“飲食自倍,脾胃乃傷”。強(qiáng)調(diào)了脾胃乃后天之本,主運(yùn)化飲食水谷,將水谷精微化為營血津液,輸行一身。而過食膏脂,損傷脾胃,助濕生痰,血流不暢,不隨氣行,脾氣不利,壅滯為患。在脈中,則為痰濁淤血,搏結(jié)脈道。上述病因病機(jī)的出現(xiàn)導(dǎo)致了高脂血癥這一疾病的產(chǎn)生。許多研究證實(shí)TRAIL可能在肥胖,糖尿病和高脂血癥等代謝性疾病的發(fā)病機(jī)制中發(fā)揮著重要的作用。在由33名家族性高膽固醇血癥患者和10名健康人組成的小范圍的調(diào)查中,Holven等人發(fā)現(xiàn)家族性高膽固醇血癥患者外周血單個(gè)核細(xì)胞中TRAIL的表達(dá)高于正常健康人群,并且這種改變與TNF-α受體、CD40等其他炎癥指標(biāo)表達(dá)的升高是同步的,暗示了其具有一種促炎癥的作用。并且,該研究還發(fā)現(xiàn)在高膽固醇血癥患者中TNF-α的基礎(chǔ)含量和應(yīng)激含量也都有相應(yīng)的提高。Brombo等人也有相似的研究,他們發(fā)現(xiàn)人體血清中TRAIL濃度與總膽固醇、低密度脂蛋白膽固醇和甘油三酯呈現(xiàn)一種正相關(guān)性,而與高密度脂蛋白膽固醇表現(xiàn)出一種負(fù)相關(guān)性,同時(shí)他們還發(fā)現(xiàn),在排除其他因素后,TRAIL和低密度脂蛋白膽固醇之間的相關(guān)性依然是有意義的有研究發(fā)現(xiàn),身體肥胖指數(shù)越高的人,其體內(nèi)的sTRAIL的含量也越高。另外,Choi等人在一項(xiàng)健康的絕經(jīng)后婦女的調(diào)查研究中發(fā)現(xiàn),在較高區(qū)域的血清低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)中,血清sTRAIL濃度顯著升高。但是,有的研究中在另外一項(xiàng)關(guān)于代謝綜合征患者的研究中,作者發(fā)現(xiàn)在較低或者較高sTRAIL濃度下TC或者LDL-C并不存在明顯的個(gè)體差異。既往對(duì)人體內(nèi)TRAIL水平的研究多數(shù)以白種人或者非亞洲人為主,且在我國人群中尚未有sTRAIL水平和高膽固醇血癥之間的關(guān)系的相關(guān)研究�；诖�,我們認(rèn)為十分有必要對(duì)sTRAIL和高脂血癥之間的關(guān)系進(jìn)行進(jìn)一步的研究和闡明,以期逐步了解TRAIL水平在我國人群中的分布情況。以確定sTRAIL是否隨著血脂的不同而有所改變,以期為我國人群中sTRAIL水平和高膽固醇血癥之間的關(guān)系提供更多的證據(jù),對(duì)進(jìn)一步探討TRAIL在人類動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)病機(jī)制中的作用,具有十分重要的臨床意義。研究目的對(duì)352例納入者體內(nèi)生化參數(shù)及sTRAIL水平的測量及分析,觀察我國漢族人群中血清sTRAIL濃度與總膽固醇、高密度脂蛋白膽固醇、低密度脂蛋白膽固醇等血脂水平之間的相關(guān)性,并將相關(guān)血脂參數(shù)的高低進(jìn)行分區(qū),觀察各區(qū)域之間是否存在差異性,以便進(jìn)一步了解高脂血癥人群中sTRAIL的水平。研究方法1.病例選擇本臨床研究病例均來自醫(yī)院健康體檢中心。納入者在健康體檢中心在完成常規(guī)的個(gè)人注冊(cè)并剔除特定的疾病的檢查。排除了糖尿病、自身免疫性疾病、炎癥性疾病、冠心病以及年齡和性別等其他條件的限制。2.血清樣本生化測量和數(shù)據(jù)收集血生化樣本的測量主要為總膽固醇、甘油三酯、LDL-C和HDL-C。其他生理學(xué)數(shù)據(jù)主要來自健康體檢納入者本人的健康體檢報(bào)告。3. sTRAIL水平的測定使用靜脈采血針抽取健康體檢納入者隔夜空腹靜脈血0.5ml。室溫離心后取上層血清。血清樣本存于-80℃冰箱以備使用。sTRAIL血清濃度測量主要采用了不同供應(yīng)商供應(yīng)的ELISA試劑盒。嚴(yán)格按照試劑盒的相關(guān)說明書進(jìn)行sTRAIL濃度的檢測。4.統(tǒng)計(jì)學(xué)分析定量數(shù)據(jù)均以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示,數(shù)據(jù)分析使用GraphPad Prism軟件。兩組之間比較采用曼-惠特尼檢驗(yàn)或者是未配對(duì)的t檢驗(yàn)；斯皮爾曼相關(guān)性分析主要用于檢測兩組參數(shù)之間的相關(guān)性。設(shè)P0.05為具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。分類數(shù)據(jù)進(jìn)行卡方檢驗(yàn)。所有數(shù)據(jù)檢驗(yàn)均為雙向的。研究結(jié)果1.健康體檢納入者的基本情況392例健康體檢者符合納入標(biāo)準(zhǔn),最終入選352例健康體檢者的基本情況。納入者年齡范圍在30-68之間。大約有15%的參與者血壓超過正常血壓值。大約一半的納入者,其血液中總膽固醇水平要高于正常值(總膽固醇正常值為5.2mmol/L)。大于45%的為超重的人群(身高體重指數(shù)BMI24)或者是肥胖的人群。2.不同的ELISA試劑盒影響了檢測結(jié)果的多樣性首先測試不同的ELISA試劑盒是否會(huì)影響結(jié)果的多樣性。我們隨機(jī)選取了16個(gè)人的血清樣品為一個(gè)實(shí)驗(yàn)組,用三種不同的商業(yè)試劑盒來測量其sTRAIL的含量。其中有兩個(gè)試劑盒所測得的結(jié)果具有大致上的可比性的數(shù)據(jù),而另外一個(gè)試劑盒則測出來的數(shù)據(jù)結(jié)果差別比較大。故而在接下來的所有實(shí)驗(yàn)中,我們均選用RD Systems的試劑盒來測量sTRAIL的濃度,并且這一試劑盒在現(xiàn)階段的研究中,使用的頻率對(duì)比其他廠家的產(chǎn)品而言較高。從我們的實(shí)驗(yàn)中可以看出,不論采用何種ELISA試劑盒,各個(gè)試劑盒之間總會(huì)存在或多或少的誤差。3.在以性別,BMI,年齡為分界值分組的情況下,TC升高者中的sTRAIL水平顯著升高以5.2mmol/L的TC水平為分界值,分析后發(fā)現(xiàn)sTRAIL的水平在血清TC水平升高組(TC-high group)中是顯著升高的,且P0.001。以TC水平在5.7 mmol/L為一個(gè)分界值,分析了sTRAIL水平的差異性。結(jié)果發(fā)現(xiàn),血清TC水平升高組(TC-high group)的sTRAIL濃度為126.8±6.7pg/ml,依然要高于血清TC水平正常組(TC-Norm group)的113.6±4.1 pg/ml (P0.005)。男性體內(nèi)血清TC水平升高組(TC-high group)的sTRAIL的平均水平要顯著高于血清TC水平正常組(TC-Norm group)。而女性體內(nèi)sTRAIL的平均水平與男性相差無幾。我們將納入者根據(jù)其身高體重指數(shù)分為BMI24的正常體重組(normal bodyweight)和BMI≥24的超重或者肥胖組(overweight/obese) o在這兩個(gè)子組中,血清TC水平正常組(TC-Norm group)和血清TC水平升高組(TC-high group)中sTRAIL水平也具有顯著地差異性。此外,在不同的年齡段中,血清TC水平升高組(TC-high group)中sTRAIL水平也顯著升高。4.較高的LDL-C水平為分界值的情況下,LDL-C水平較高組血清sTRAIL水平顯著高于較低組以LDL-C=3.1 mmol/L為分界值來分析,發(fā)現(xiàn)在血清LDL-C較低組和較高組之間并沒有顯著的差異,P=0.073。而在以LDL-C=3.1 mmol/L為分界值來分析時(shí),我們發(fā)現(xiàn)LDL-C較高組sTRAIL水平顯著高于LDL-C較低組,P0.0005。在男性體內(nèi),LDL-C較高組sTRAIL水平的平均值顯著高于LDL-C較低組。而女性體內(nèi)并未出現(xiàn)相似的差異性。相對(duì)于身體肥胖而言,正常體重組和超重或者肥胖組中,sTRAIL水平的平均值在LDL-C較高組中顯著升高。在年齡較小的納入者一組中分析,LDL-C較高組中sTRAIL濃度為123.3±7.8 pg/ml,顯著高于LDL-C較低組,二者之間存在顯著地差異,P=0.0013。在年齡較大的納入者一組中,LDL-C較高組中sTRAIL濃度高于LDL-C較低組,但二者之間并不存在差異性,P=0.1851。5.TC和LDL-C在sTRAIL水平的較高區(qū)域和較低區(qū)域之間存在差異按照血清sTRAIL水平的高低,將其分為四個(gè)區(qū)域,分別比較了sTRAIL水平較高的區(qū)域和較低的區(qū)域中,各個(gè)血生化指標(biāo)之間的相關(guān)性和差異性。首先,在這兩個(gè)區(qū)域中,年齡并不存在差異。其次,TC在sTRAIL較高區(qū)域中的檢測值為4.89±0.08 mmol/L,要顯著低于較低區(qū)域的檢測值5.28±0.10 mmol/L, P=0.0056。血清LDL-C也有同樣的現(xiàn)象。在TG, HDL-C, SBP或者DBP, BMI等中,sTRAIL水平較高的區(qū)域和較低的區(qū)域并未發(fā)現(xiàn)顯著地相關(guān)性。結(jié)論1.在性別,BMI,年齡不同的情況下,血清總膽固醇水平與sTRAIL濃度之間具有顯著的正相關(guān)關(guān)系2.在較高的LDL-C水平為分界值的情況下,LDL-C水平與sTRAIL濃度之間具有顯著地正相關(guān)關(guān)系研究背景在祖國傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)中,動(dòng)脈粥樣硬化在傳統(tǒng)的中醫(yī)學(xué)中并沒有具體的病名。但在古籍文獻(xiàn)中,則多以“痰濁”、“痰濕”、“血瘀”、“心痛”、“胸痹”、“真心痛”、“痰飲”、“中風(fēng)”等病名概括。在其成因主要是飲食不節(jié)。飲食不節(jié),中醫(yī)上主要是過食肥甘厚味。《醫(yī)學(xué)入門》中也有記載“善食厚味者生痰”�！侗静萁�(jīng)疏》中也談到“飲啖過度,好食油面豬脂,濃厚膠固,以致脾氣不利,壅滯為患,皆痰所為”。經(jīng)典名著《素問·痹論》中也有對(duì)飲食不節(jié)的的記載“飲食自倍,脾胃乃傷”。另外《素問·生氣通天論》中也指出要適量飲食,并提出了飽食的弊端：“因飽而食,筋脈橫解,腸o嘉獺！逼⑽改撕筇熘，

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