本文選題：局麻藥 + 神經(jīng)毒性�。� 參考：《南方醫(yī)科大學(xué)》2016年博士論文

【摘要】：神經(jīng)阻滯是一種局部鎮(zhèn)痛完全、操作簡便、對患者生命體征干擾小的麻醉方式,其不良反應(yīng)和并發(fā)癥遠低于全身麻醉,因而廣泛應(yīng)用于臨床麻醉及術(shù)后鎮(zhèn)痛治療等多個領(lǐng)域。神經(jīng)阻滯主要應(yīng)用局部麻醉藥(Local Anesthetics, LA)通過阻斷神經(jīng)沖動傳導(dǎo)以達到阻滯效果,但其可引起神經(jīng)毒性反應(yīng),尤其局麻藥高濃度或長時間作用于周圍神經(jīng)時,可引起神經(jīng)毒性損傷導(dǎo)致神經(jīng)功能障礙,因而引起臨床工作者與研究學(xué)者們的高度重視。流行病學(xué)調(diào)查資料表明：30%脊麻后的病人可發(fā)生短暫神經(jīng)病學(xué)綜合征,而嚴(yán)重的神經(jīng)損傷并發(fā)癥如馬尾綜合征發(fā)生率可達1/8238-1/2834。國內(nèi)外學(xué)者雖對局麻藥引發(fā)神經(jīng)毒性進行了大量研究,但其確切機制至今仍未闡明。局麻藥的種類、劑量、時間等可影響局麻藥的神經(jīng)毒性,作用機制可能與局麻藥影響細胞膜鈣離子通道、細胞內(nèi)鈣離子濃度及誘導(dǎo)細胞凋亡與炎性反應(yīng)等相關(guān)。我們前期的研究結(jié)果表明：局麻藥可使人神經(jīng)母細胞瘤SH-SY5Y細胞ATP生成減少,激活A(yù)MP依賴的蛋白激酶(AMP-activated protein kinase,AMPK)信號通路,引起ROS爆發(fā)性增多,最終導(dǎo)致神經(jīng)細胞凋亡；局麻藥尚可通過激活細胞膜表面的T型鈣離子通道,觸發(fā)細胞內(nèi)鈣超載促進細胞凋亡,引起神經(jīng)細胞毒性損傷。此外,我們在研究中發(fā)現(xiàn)局麻藥可致神經(jīng)腫瘤SH-SY5Y細胞DNA損傷從而導(dǎo)致細胞的凋亡及壞死。DNA作為生物體最重要的遺傳物質(zhì),其穩(wěn)定性決定生物的生存和發(fā)展。但生物體本身基因的完整性容易受外在環(huán)境因素影響,輻射線的傷害或化學(xué)試劑的破壞均可造成DNA的雙鍵結(jié)構(gòu)斷裂造成損傷。氧化應(yīng)激是由內(nèi)、外源因素引起的細胞氧化性物質(zhì)的產(chǎn)生超過細胞內(nèi)抗氧化體系的負荷,打破了的細胞內(nèi)微環(huán)境氧化/還原動態(tài)平衡的狀態(tài)。有證據(jù)表明,氧化應(yīng)激/ROS是導(dǎo)致細胞DNA損傷的重要因素之一。我們前期研究也已證實細胞內(nèi)ROS爆發(fā)是局麻藥引起神經(jīng)細胞毒性的重要機制。因此,局麻藥也可能通過細胞內(nèi)ROS爆發(fā)造成神經(jīng)細胞的DNA損傷,由此引起神經(jīng)功能并發(fā)癥!由于危險因素的種類和作用機制不同,DNA損傷的類型也是多種多樣,損傷后的DNA會啟動相關(guān)的損傷修復(fù)信號通路。氧化應(yīng)激/ROS導(dǎo)致的細胞DNA的損傷主要是以氧化型堿基損傷居多,應(yīng)對針該這類氧化損傷主要是通過切除修復(fù)機制完成修復(fù),如：DNA堿基切除修復(fù)(BER)和核酸切除修復(fù)(NER)。我們前期研究顯示：局麻藥可使人神經(jīng)母細胞瘤SH-SY5Y細胞的DNA損傷(堿性條件下彗星實驗分析DNA損傷情況),損傷后的SH-SY5Y細胞核酸切除修復(fù)通路中的XPD(xeroderma pigmentosum complementation group D,著色性干皮病基因D)修復(fù)酶表達水平增加。而局麻藥造成的神經(jīng)細胞DNA損傷的類型可能有多種,損傷后修復(fù)亦有多種不同的修復(fù)通路參與；目前可能參與的修復(fù)通路有堿基切除修復(fù)(BER)、核酸切除修復(fù)(NER)、錯配修復(fù)(mismatch)、重組修復(fù)(recombination)。局麻藥導(dǎo)致的神經(jīng)細胞DNA損傷后與上述修復(fù)通路關(guān)系如何及其修復(fù)能力的強弱?國內(nèi)外未見報道。藉此,我們行cDNA微孔板基因篩查和iTRAQ蛋白組學(xué)篩查,結(jié)果顯示：局麻布比卡因藥處理神經(jīng)細胞后,核酸切除修復(fù)酶XPD、堿基切除修復(fù)酶PARP1表達顯著性增高。由此推測,以上2條通路可能是局麻藥致神經(jīng)細胞DNA損傷后的重要修復(fù)途徑。明確上述假設(shè),闡明該損傷后修復(fù)機制可為更精準(zhǔn)、有效防治局麻藥致神經(jīng)毒性損傷提供新的思路和靶點。為論證以上假說,該研究擬采用離體細胞實驗及在體動物研究兩部分,采用多種分子生物學(xué)技術(shù),分別從以下四章進行論述：第一章研究布比卡因致神經(jīng)細胞毒性反應(yīng)和DNA損傷情況目的建立細胞和大鼠的布比卡因?qū)е律窠?jīng)毒性損傷和DNA損傷模型,探討布比卡因致神經(jīng)細胞毒性反應(yīng)和DNA損傷情況方法1.細胞模型首先采用不同濃度的布比卡因處理SH-SY5Y細胞,CCK-8檢測細胞活力計算布比卡因的IC50值,LDH檢測各組的細胞毒性情況,選取該IC50值作為后續(xù)細胞模型的濃度；應(yīng)用布比卡因的IC50值濃度處理SH-SY5Y細胞3小時后,換成正常培養(yǎng)基再孵育24小時作為損傷模型組,分別用Hochest-33258、TUNEL劑盒檢測細胞凋亡,JC-1檢測細胞線粒體膜電位變化,DHE檢測細胞內(nèi)氧化應(yīng)激水平,彗星實驗測定細胞的DNA損傷情況。Western bolt測定凋亡相關(guān)蛋白Bax/Bcl-2比值、cleave-caspase3表達,DNA損傷標(biāo)志蛋白p-γH2ax表達。2.動物模型我們選用SD大鼠鞘內(nèi)置管后,注射3%布比卡因作為動物損傷模型;脊髓組織HE染色觀察神經(jīng)元病理改變；ELISA檢測氧化損傷產(chǎn)物丙二醛(MDA)與氧化DNA損傷指標(biāo)8羥基脫氧鳥苷(8-oxodG);TUNEL法和凋亡相關(guān)蛋白Bcl-1/Bax比值檢測脊髓組織神經(jīng)元凋亡情況；Western blot檢測各組大鼠脊髓組織DNA損傷指標(biāo)-yH2ax蛋白的磷酸化水平；通過大鼠足底光熱刺激潛伏期(PWTL)、機械痛縮足閾值(PWMT)檢測來說明動物對熱痛、機械痛刺激的敏感程度；從行為學(xué)上判斷大鼠的脊髓神經(jīng)功能受損傷情況。統(tǒng)計學(xué)方法實驗中計量資料以x±s來表示,我們采用SPSS 13.0統(tǒng)計學(xué)軟件分析,多重比較或兩兩比較采用LSD法(方差齊情況選用)或Dunnett's T3法(方差不齊情況選用),組間比較則采用兩獨立樣本的t檢驗,P0.05代表差異有統(tǒng)計學(xué)意義。結(jié)果1.細胞模型CCK-8法檢測布比卡因不同濃度(0、0.5、1.0、1.5、2.0、2.5 mM)各組細胞活力結(jié)果顯示：不同濃度布比卡因處理細胞后,布比卡因的IC50值(半抑制濃度)=1.5mM; LDH試劑盒檢測細胞培養(yǎng)上清液中LDH的含量結(jié)果顯示：與對照組比較,從Bup 1.5mM濃度組開始細胞毒性明顯增高(*p0.05),布比卡因的細胞毒性呈濃度依賴性；Hochest-33258、TUNEL檢測各組細胞凋亡情況,結(jié)果顯示：1.5mM布比卡因處理細胞后可導(dǎo)致SH-SY5Y細胞凋亡比例增加(*p0.05),凋亡相關(guān)蛋白Bcl-2/Bax比值降低,凋亡蛋白cleave-caspase3表達增多(*p0.05)；。JC-1檢測各組細胞線粒體膜電位的變化,結(jié)果顯示：布比卡因處理SH-SY5Y細胞后可明顯降低細胞線粒體膜電位(*p0.05),導(dǎo)致線粒體的損傷；布比卡因處理SH-SY5Y細胞后DHE陽性顯著性增高(*p0.05),表示細胞內(nèi)ROS增加；彗星實驗(comet assay)相關(guān)指標(biāo)(彗星尾距)增高(*p0.05), yH2ax蛋白的磷酸化水平增多(*p0.05)表示布比卡因處理SH-SY5Y細胞后細胞DNA損傷明顯加重。2.動物模型脊髓組織HE結(jié)果顯示對照組大鼠脊髓神經(jīng)元細胞形態(tài)、結(jié)構(gòu)正常。6 h組、12 h組與24 h組有部分神經(jīng)細胞核固縮、碎裂、溶解、變性、壞死或消失。24h組神經(jīng)細胞變性、壞死數(shù)量顯著多于其他各組；各組脊髓組織的氧化損傷產(chǎn)物MDA結(jié)果顯示：與對照組比較,模型組MDA含量升高,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P0.05)；TUNEL檢測結(jié)果顯示：與對照組比較,模型組大鼠脊髓神經(jīng)元凋亡比例明顯增高,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P0.05)；脊髓組織凋亡相關(guān)蛋白Bcl-2/bax的表達量比值明顯降低,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P0.05);ELISA試劑盒檢測各組大鼠脊髓組織均漿上清中8-oxo-dG的含量結(jié)果顯示：與對照組比較,模型組8-oxo-dG含量明顯升高,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P0.05)；與對照組比較,模型組脊髓組織yH2ax蛋白的磷酸化水平明顯升高,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P0.05)；行為學(xué)結(jié)果顯示：與對照組比較,模型組大鼠機械痛縮足閾值(PWMT)和大鼠足底光熱刺激潛伏期(PWTL)值均增高,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P0.05)。結(jié)論本章實驗證實：布比卡因可導(dǎo)致神經(jīng)細胞毒性損傷,表現(xiàn)為細胞凋亡比例增高,凋亡相關(guān)蛋白表達增高,細胞內(nèi)氧化應(yīng)激水平增高,線粒體膜電位改變,DNA損傷加重。第二章基因和蛋白組學(xué)篩查探討局麻藥導(dǎo)致神經(jīng)元DNA損傷后其相關(guān)修復(fù)通路中關(guān)鍵修復(fù)酶的變化目的通過基因和蛋白組學(xué)篩查探討局麻藥導(dǎo)致神經(jīng)元DNA損傷后其相關(guān)修復(fù)通路中關(guān)鍵修復(fù)酶的變化方法首先建立布比卡因?qū)е碌纳窠?jīng)細胞SH-SY5Y毒性損傷模型,應(yīng)用cDNA微孔板陣列技術(shù)做關(guān)于DNA損傷修復(fù)通路中的一些重要的調(diào)控因子和修復(fù)酶的基因篩查；應(yīng)用iTRAQ蛋白組學(xué)技術(shù)篩查局麻藥神經(jīng)損傷模型組(B組)與對照組(C組)之間差異蛋白,‘尤其是DNA損傷修復(fù)相關(guān)通路的蛋白表達差異情況。統(tǒng)計學(xué)方法實驗中計量資料以x±s來表示,我們采用SPSS 13.0統(tǒng)計學(xué)軟件分析,多重比較或兩兩比較采用LSD法(方差齊)或Dunnett's T3法(方差不齊),組間比較則采用兩獨立樣本的t檢驗,P0.05代表差異有統(tǒng)計學(xué)意義。結(jié)果cDNA微孔板實驗結(jié)果顯示：與對照組細胞比較,布比卡因處理后差異表達基因統(tǒng)計如下：DNA-PKcs、PTE、NTH1、RAD9、CSB、GADD45、 XPD、XPC-HR23B、P53;分析得出,這些修復(fù)基因主要集中在以下3修復(fù)機制：1.堿基切除修復(fù)(Base excision repair);2.核酸切除修復(fù)(Nucleotide excision repair);3.非同源重組修復(fù)(Non-homologous end-joining)。iTRAQ蛋白組學(xué)篩查結(jié)果顯示：與對照組細胞比較,布比卡因?qū)е碌纳窠?jīng)細胞DNA損傷后被激活的損傷修復(fù)酶大多集中在堿基切除修復(fù)通路(po1δ、 ploβ、PARP)和核酸切除修復(fù)通路(]HR23B、RFC、polδ、XPD)上。結(jié)論通過cDNA微孔板和iTRAQ蛋白組學(xué)篩查,我們發(fā)現(xiàn)局麻藥導(dǎo)致的神經(jīng)細胞DNA損傷后差異表達的修復(fù)蛋白主要集中在以下2條修復(fù)機制：1.堿基切除修復(fù)(Base excision repair);2.核酸切除修復(fù)(Nucleotide excision repair)。第三章局麻藥導(dǎo)致神經(jīng)細胞DNA損傷修復(fù)通路及關(guān)鍵差異修復(fù)酶的表達驗證目的基于上一章基因和蛋白組學(xué)篩查的結(jié)果,驗證篩查得到的局麻藥導(dǎo)致神經(jīng)細胞DNA損傷修復(fù)通路及關(guān)鍵差異修復(fù)酶)KPD、PARP-1的表達。方法1.細胞模型應(yīng)用1.5mM布比卡因處理SH—SY5Y細胞后觀察3h,6h,12h,24h不同時間點關(guān)鍵DNA損傷修復(fù)基因(XPD、PARP-1)的mRNA和蛋白表達情況；Q-PCR驗證布比卡因?qū)е碌腟H-SY5Y細胞DNA損傷模型中關(guān)鍵修復(fù)基因XPD、PARP-1的mRNA的表達情況;Western blotting檢測布比卡因?qū)е碌腟H-SY5Y細胞DNA損傷模型中關(guān)鍵修復(fù)酶XPD、PARP-1的蛋白表達情況；2.動物模型采用第一章節(jié)建立的大鼠鞘內(nèi)注射3%布比卡因24小時后取材為動物損傷模型,Western blotting檢測大鼠脊髓組織XPD修復(fù)酶的蛋白表達Western blotting和免疫組化(IHC)檢測大鼠脊髓神經(jīng)DNA損傷模型中“關(guān)鍵修復(fù)酶”KPD、PARP-1的表達情況；統(tǒng)計學(xué)方法實驗中計量資料以x±s來表示,我們采用SPSS 13.0統(tǒng)計學(xué)軟件分析,多重比較或兩兩比較采用LSD法(方差齊)或Dunnett's T3法(方差不齊),組間比較則采用兩獨立樣本的t檢驗,P0.05代表差異有統(tǒng)計學(xué)意義。結(jié)果1.細胞模型qPCR檢測細胞XPD修復(fù)酶mRNA的表達,結(jié)果顯示：與對照組細胞比較,布比卡因處理后不同時間點XPD酶的mRNA表達均上升,統(tǒng)計學(xué)意義(P0.05)； qPCR檢測細胞PARP-1修復(fù)酶mRNA的表達,結(jié)果顯示：與對照組細胞比較,布比卡因處理后不同時間點PARP-1酶的mRNA表達均上升,統(tǒng)計學(xué)意義(P0.05)；Western blotting檢測細胞XPD修復(fù)酶的蛋白表達,結(jié)果顯示：與對照組細胞比較,布比卡因處理后不同時間點XPD酶的蛋白表達均上升,但是3h時升高沒有統(tǒng)計學(xué)差異(P0.05),其他時間點XPD蛋白表達升高均有統(tǒng)計學(xué)差異(*P0.05)；Western blotting檢測細胞PARP-1修復(fù)酶的蛋白表達,結(jié)果顯示：與對照組細胞比較,布比卡因處理后3h PARP-1蛋白表達無統(tǒng)計學(xué)差異(P0.05),其他時間點PARP-1的蛋白表達均上升,有統(tǒng)計學(xué)差異(*P0.05)。2.動物模型Western blotting檢測大鼠脊髓組織XPD修復(fù)酶的蛋白表達,結(jié)果顯示：與對照組相比,損傷模型組大鼠脊髓組織中XPD蛋白表達明顯升高,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(*P0.05)；檢測大鼠脊髓組織PARP-1修復(fù)酶的蛋白表達,結(jié)果顯示：與對照組相比,損傷模型組大鼠脊髓組織中PARP-1蛋白表達明顯升高,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(*P0.05); IHC檢測大鼠脊髓組織切片XPD修復(fù)酶的蛋白表達情況,結(jié)果顯示：與對照組相比,損傷模型組大鼠脊髓組織中XPD蛋白表達明顯升高,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(*P0.05)；檢測大鼠脊髓組織切片PARP-1修復(fù)酶的蛋白表達,結(jié)果顯示：與對照組相比,損傷模型組大鼠脊髓組織中PARP-1蛋白表達明顯升高,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(*P0.05)結(jié)論 布比卡因?qū)е律窠?jīng)元DNA損傷后會激活核酸切除修復(fù)通路(關(guān)鍵酶XPD)和堿基切除修復(fù)通路(關(guān)鍵酶PARP-1),該部分結(jié)果與cDNA微孔板和iTRAQ蛋白組學(xué)關(guān)于DNA損傷修復(fù)通路的篩查結(jié)果一致。第四章 局麻藥導(dǎo)致的神經(jīng)細胞DNA損傷修復(fù)通路及關(guān)鍵差異修復(fù)酶的功能作用驗證目的 驗證局麻藥導(dǎo)致的神經(jīng)細胞DNA損傷模型中篩查出的修復(fù)通路及關(guān)鍵差異修復(fù)酶的功能作用方法 通過XPD低表達慢病毒感染SH-SY5Y細胞并建立低表達XPD的SH-SY5Y細胞株;在GV211-RNAi慢病毒感染SH-SY5Y細胞低表達XPD酶后,采用彗星實驗和Western blotting檢測的DNA損傷標(biāo)志性蛋白γ-H2ax磷酸化水平來評價該模型中細胞DNA損傷修復(fù)情況,LDH檢測該模型中細胞毒性情況,Annexin V-FITC/PI流式細胞術(shù)檢測各組細胞凋亡比例,Western blotting檢測凋亡相關(guān)蛋白的表達；在建立布比卡因?qū)е碌纳窠?jīng)細胞毒性損傷的模型前,我們使用PARP-1抑制劑20nM-PJ34預(yù)處理SH-SY5Y細胞,采用彗星實驗和Western blotting檢測的DNA損傷標(biāo)志性蛋白y-H2ax磷酸化水平來評價該模型中細胞DNA損傷修復(fù)情況；LDH檢測該模型中細胞毒性情況,Annexin V-FITC/PI流式細胞術(shù)檢測各組細胞凋亡比例,Western blotting檢測凋亡相關(guān)蛋白的表達。統(tǒng)計學(xué)方法實驗中計量資料以x±s來表示,我們采用SPSS 13.0統(tǒng)計學(xué)軟件分析,多重比較或兩兩比較采用LSD法(方差齊)或Dunnett's T3法(方差不齊),組間比較則采用兩獨立樣本的t檢驗,P0.05代表差異有統(tǒng)計學(xué)意義。結(jié)果XPD-RNAi(31535)組的干擾慢病毒感染SH-SY5Y細胞后,XPD的mRNA和蛋白水平均表達顯著性降低(p0.05)；與模型組比較,布比卡因處理低表達XPD-SHSY5Y細胞組,DNA損傷明顯加重,彗星實驗相關(guān)損傷指標(biāo)尾距(Olive tail moment)明顯增高(p0.05); DNA損傷標(biāo)志性蛋白y-H2ax磷酸化水平明顯增高(*p0.05)；流式檢測凋亡比例明顯增高(*p0.05); LDH檢測細胞毒性損傷明顯加重(*p0.05)；凋亡蛋白Bax表達增多(*p0.05)；與模型組(Bup組)比較,PJ34+Bup組DNA損傷明顯加重,彗星實驗相關(guān)損傷指標(biāo)尾距(Olive tail moment)明顯增高(p0.05); DNA損傷標(biāo)志性蛋白γ-H2ax磷酸化水平明顯增高(*p0.05); PJ34+Bup組流式檢測的凋亡比例明顯增高(*p0.05); LDH檢測細胞毒性損傷明顯加重(*p0.05)；凋亡蛋白Bax表達增多(*p0.05)。結(jié)論布比卡因?qū)е碌募毎鸇NA損傷中,核酸切除修復(fù)通路的關(guān)鍵修復(fù)酶XPD和堿基切除修復(fù)通路的關(guān)鍵修復(fù)酶PARP-1參與了該損傷的修復(fù)。
[Abstract]:......
【學(xué)位授予單位】：南方醫(yī)科大學(xué)
【學(xué)位級別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2016
【分類號】：R614

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8 曹流;陳譽華;鄧初夏;;DNA損傷修復(fù)反應(yīng)的陰陽平衡與細胞穩(wěn)態(tài)在衰老及腫瘤發(fā)生發(fā)展中的作用[A];“細胞活動 生命活力”——中國細胞生物學(xué)學(xué)會全體會員代表大會暨第十二次學(xué)術(shù)大會論文摘要集[C];2011年

9 陳麗萍;賴延?xùn)|;朱小年;肖勇梅;張波;王慶;陳雯;;PP2A B56亞基調(diào)控DNA損傷修復(fù)的作用研究[A];全國生化/工業(yè)與衛(wèi)生毒理學(xué)學(xué)術(shù)會議論文集[C];2010年

10 潘志文;付志璇;曹文明;宋倩;徐笑紅;;DNA損傷修復(fù)基因XPA、XPC、XPD和ERCC1單核苷酸多態(tài)性與乳腺癌易感性的相關(guān)性研究[A];中國腫瘤內(nèi)科進展 中國腫瘤醫(yī)師教育（2014）[C];2014年

相關(guān)博士學(xué)位論文 前7條

1 郭婷;DNA損傷修復(fù)相關(guān)基因CSB-PGBD3、MSH5和FMHR1在卵巢早衰發(fā)病中的作用機制研究[D];山東大學(xué);2015年

2 劉曉琳;DNA損傷修復(fù)相關(guān)基因MDC1和YAP1在卵巢癌發(fā)生發(fā)展中的作用及其機制研究[D];山東大學(xué);2015年

3 趙偉;布比卡因致神經(jīng)元DNA損傷及相關(guān)修復(fù)通路激活的研究[D];南方醫(yī)科大學(xué);2016年

4 張靜;DNA損傷修復(fù)基因多態(tài)與苯作業(yè)工人遺傳損傷易感性關(guān)系的研究[D];新疆醫(yī)科大學(xué);2012年

5 王營營;Ts65Dn小鼠造血干細胞對輻射誘導(dǎo)DNA損傷修復(fù)障礙研究[D];北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院;2014年

6 蘇洪英;DNA損傷修復(fù)基因XPD、XRCC1單核苷酸多態(tài)與肝細胞癌遺傳易感性關(guān)系的研究[D];中國醫(yī)科大學(xué);2008年

7 吳文婷;DNA損傷修復(fù)基因多態(tài)性與肺癌的遺傳易感性及藥物基因組學(xué)研究[D];復(fù)旦大學(xué);2010年

相關(guān)碩士學(xué)位論文 前10條

1 袁德曉;DNA損傷修復(fù)在輻射適應(yīng)性反應(yīng)中的作用及其分子機制研究[D];復(fù)旦大學(xué);2009年

2 樊龍剛;基于雙熒光素酶報告基因檢測環(huán)境致癌物DNA損傷修復(fù)作用[D];河北醫(yī)科大學(xué);2013年

3 李明娟;DNA損傷修復(fù)相關(guān)蛋白基因表達與輻射劑量關(guān)系研究[D];第二軍醫(yī)大學(xué);2011年

4 秦夏;P53在輻射致DNA損傷反應(yīng)中的染色質(zhì)重塑功能研究[D];中國人民解放軍軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院;2011年

5 嚴(yán)麗鋒;DNA損傷修復(fù)基因8-羥基鳥嘌呤DNA糖苷酶OGG1調(diào)節(jié)斑馬魚胚胎腦、心臟發(fā)育的易損性研究[D];南京醫(yī)科大學(xué);2015年

6 王超;氧化應(yīng)激性DNA損傷精子體外受精后早期胚胎發(fā)育以及細胞周期檢查點的研究[D];汕頭大學(xué);2011年

7 陶佳海;核編碼蛋白參與線粒體定位及DNA損傷修復(fù)的作用研究[D];中國科學(xué)院北京基因組研究所;2013年

8 曹麗麗;高、低劑量率γ線照射對哺乳類細胞生長存活及DNA損傷修復(fù)的影響[D];蘇州大學(xué);2011年

9 邵艷敏;APE對大鼠局灶性腦缺血后遠隔部位DNA損傷修復(fù)的影響[D];中南大學(xué);2013年

10 周獻鋒;反義hTOP3對AT細胞內(nèi)源性hTOP3表達、DNA損傷修復(fù)和凋亡的影響研究[D];蘇州大學(xué);2004年

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本文編號：2077509