本文選題：心肌梗塞 + 心臟破裂　； 參考：《南方醫(yī)科大學(xué)》2014年博士論文

【摘要】：背景與研究目的： 心臟破裂是急性心肌梗塞的一種致死性并發(fā)癥,占急性心�；颊咴簝�(nèi)病死率的10-20%。雖然成功的冠脈再灌注治療可以有效的減少心肌梗塞的死亡率以及心肌梗塞再發(fā),但溶栓治療有可能增加早期心臟破裂的風(fēng)險(xiǎn)。因此,尋找一種有效的預(yù)防心梗后心臟破裂發(fā)生的方法具有重要的臨床意義。近來大量研究明確指出心梗后的心肌炎癥,細(xì)胞外基質(zhì)損傷以及心梗后的心肌修復(fù)在心臟破裂的發(fā)生過程中有著極為重要的作用。因此,干預(yù)以上病理生理過程的治療很有可能成為心梗后心臟破裂的重要治療靶點(diǎn)。 心梗后的炎癥反應(yīng)包括系統(tǒng)性炎癥反應(yīng)與心肌內(nèi)炎癥反應(yīng),適當(dāng)?shù)匮装Y反應(yīng)是心梗后心肌修復(fù)與瘢痕形成所必需的,但是過度的炎癥反應(yīng)以及心肌細(xì)胞外基質(zhì)的重塑則有可能導(dǎo)致一系列的不良后果,包括心臟破裂、心室重塑、心肌壞死等。心梗后炎癥以一系列的炎癥細(xì)胞如單核巨噬細(xì)胞以及中性粒細(xì)胞的浸潤(rùn)為特點(diǎn)的。有研究證明,發(fā)生心臟破裂的心梗患者心肌炎癥程度要比非心臟破裂患者要高,心臟破裂的發(fā)生與炎癥細(xì)胞尤其是巨噬細(xì)胞的浸潤(rùn)顯著相關(guān)。這些是心梗后心臟破裂高發(fā)時(shí)間段梗死心肌中主要的浸潤(rùn)炎癥細(xì)胞,在有破裂傾向的心臟中顯著增多。而且,炎癥浸潤(rùn)加重往往與促炎因子表達(dá)及產(chǎn)生增加、MMPs (MMP-2, MMP-8, MMP-9以及MMP-13)相關(guān),提示了心梗后炎癥與細(xì)胞外基質(zhì)降解有關(guān)。 Fractalkine (FKN,或者CX3CL1)是新近發(fā)現(xiàn)的一種膜結(jié)合型趨化因子,參與了一系列包括冠狀動(dòng)脈粥樣硬化以及心肌梗塞等疾病的病理生理過程。FKN缺失的小鼠腦缺血再灌注損傷減輕,而CX3CR1(FKN受體)特異性敲除的小鼠冠脈事件的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)大大降低。ICAM-1參與炎癥過程,而MMP-9則促進(jìn)細(xì)胞外基質(zhì)的降解,兩者均可以影響到心臟破裂的發(fā)生率。我們已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了FKN可以上調(diào)心肌細(xì)胞細(xì)胞間粘附因子(ICAM-1)和基質(zhì)金屬蛋白酶9(MMP-9)的表達(dá),而白藜蘆醇可以通過拮抗FKN的有害效應(yīng)減少小鼠心梗后的心肌梗塞發(fā)生率以及總死亡率。因?yàn)樾墓：?周內(nèi)心梗小鼠的主要死亡原因?yàn)樾呐K破裂,因此我們不禁要考慮抑制FKN是否可以減少心臟破裂的發(fā)生。 影響心臟破裂發(fā)生率的另外一個(gè)重要因素就是心肌的抗拉強(qiáng)度。纖維膠原形成三維網(wǎng)狀結(jié)構(gòu),為心肌提供足夠的抗拉強(qiáng)度,維持相鄰的心肌細(xì)胞排列整齊。盡管無法定量檢測(cè),但在非致死性心臟破裂并接受急診心臟手術(shù)的患者心臟發(fā)現(xiàn)心臟破裂部位周圍的梗死心肌更加易碎,可以使用鈍性手術(shù)鉗輕易移除。而且,直接縫合心臟破裂孔后會(huì)有很高的再次破裂風(fēng)險(xiǎn)。這些發(fā)現(xiàn)提示梗死心肌的機(jī)械強(qiáng)度顯著減弱。更早的一些研究檢測(cè)并對(duì)比了包括兔、狗、羊在內(nèi)的不同種屬間梗死心肌抗拉強(qiáng)度的差異,最后發(fā)現(xiàn)其與正常心肌或非梗死區(qū)心肌并無顯著差異。在大鼠梗死心臟中心梗后4天檢測(cè)到的TTR值(tension-to-rupture,致破裂拉力)并無改變提示其抗拉強(qiáng)度得到了很好的維持。這些發(fā)現(xiàn)與這些種屬的動(dòng)物很少發(fā)生心臟破裂這一現(xiàn)象是一致的。相反,心梗小鼠的梗死心肌抗拉強(qiáng)度顯著下降,更重要的是,小鼠梗死心肌抗拉強(qiáng)度的下降在心梗后24小時(shí)就可以檢測(cè)得到,要早于心臟破裂發(fā)生的時(shí)間。在心臟破裂發(fā)生的高峰期(3-4天),梗死區(qū)心肌的抗拉強(qiáng)度大約下降60%左右。細(xì)胞間粘附連接蛋白aE-catenin是維持心肌抗拉強(qiáng)度的一種必需成員,有研究發(fā)現(xiàn)心臟破裂死亡的患者心肌閏盤區(qū)aE-catenin的表達(dá)下調(diào)且定位紊亂,提示了aE-catenin在防止心臟破裂發(fā)生上的重要作用。除此之外,有研究發(fā)現(xiàn)抑制Rho激酶(ROCK)可以增加E-cadherin與a-catenin的表達(dá)水平,并且刺激細(xì)胞間粘附連接的形成,而在我們此前的研究中發(fā)現(xiàn)FKN可以激活RhoA/ROCK通路,并且誘導(dǎo)細(xì)胞骨架重排,因此我們假設(shè)FKN可以通過激活RhoA/ROCK通路下調(diào)aE-catenin的表達(dá)從而促進(jìn)了心臟破裂的發(fā)生。 本研究我們重點(diǎn)研究以下內(nèi)容：(i)引進(jìn)CX3CR1敲除小鼠驗(yàn)證CX3CR1敲除后是否能夠改善小鼠心梗后的存活以及減少心臟破裂的發(fā)生；(ii)通過檢測(cè)ICAM-1, MPO, CD68, MMP-9, aE-catenin等因子分析CX3CR1敲除影響小鼠心梗后心臟破裂發(fā)生率的原因(iii)通過體外細(xì)胞實(shí)驗(yàn)分析RhoA/ROCK通路是否FKN下調(diào)aE-catenin表達(dá)水平的信號(hào)通路。 研究方法： 1、心肌梗塞動(dòng)物模型的制作。 CX3CR1-/-(CX3CR1基因敲除,KO)小鼠購(gòu)自美國(guó)Jackson實(shí)驗(yàn)室,取10-12周齡雄性小鼠與同齡C57BL/6雄性小鼠,體重約22-25g,戊巴比妥鈉(60mg/kg)腹腔注射麻醉。經(jīng)胸骨左側(cè)第四肋間開胸,暴露心臟。以8-0尼龍線穿過左心耳下緣1-2mm處的2/3心肌層,結(jié)扎左側(cè)冠狀動(dòng)脈,誘導(dǎo)心肌梗死。小鼠心電圖監(jiān)測(cè)CT段抬高典型且5分鐘后未回落證明模型制作成功。心梗后1天、3天、7天后取材,用于蛋白或基因分析的小鼠心臟保存于-80℃,用于免疫組化的小鼠心臟則置于4%多聚甲醛中固定,心臟切片約4-6μm,包埋于石蠟。實(shí)驗(yàn)分4組：野生型假手術(shù)組,野生型心梗組,基因型假手術(shù)組,基因型心梗組。 2、細(xì)胞培養(yǎng)。 SD大鼠乳鼠細(xì)胞分離并予以相應(yīng)刺激,除對(duì)照組PBS組之外分組如下：1)s-FKN組：s-FKN200ng/mL;2) s-FKN+Y27632組：s-FKN200ng/mL+Y2763210μmol/L;3)缺氧組；4)缺氧+s-FKN組；5)缺氧+s-FKN+Y27632組。刺激24小時(shí)后予以蛋白及基因水平的分析。 3、PCR檢測(cè)基因水平。 細(xì)胞或組織的總RNA使用試劑盒提取(Omega, Norcross, GA).使用1μg總RNA進(jìn)行逆轉(zhuǎn)錄。aE-catenin的基因水平檢測(cè)使用RT-PCR,產(chǎn)物電泳后拍照進(jìn)行半定量分析。MMP-9,ICAM-1的基因水平檢測(cè)使用Real-time PCR (Quantitect SYBR Green, TaKaRa). 4、Western Blotting檢測(cè)蛋白水平。 提取細(xì)胞與組織的總蛋白,BCA法定量后取同等量蛋白電泳,轉(zhuǎn)膜后5%脫脂奶粉室溫封閉2小時(shí),4℃敷一抗：fractalkine (RD, MAB571), aE-catenin (Cell Signaling Technology,#3236),以及P-actin抗體作為內(nèi)參。 5、免疫熒光。 心肌細(xì)胞用4%多聚甲醛固定,以0.1%Triton X-100透膜,1%BSA封閉,敷一抗aE-catenin (1:1000)。然后以相應(yīng)羅丹明熒光二抗孵育后用Olympus FluoviewFV1000共聚焦顯微鏡成像。 6、免疫組化。 心臟組織的石蠟切片抗原修復(fù)后4℃敷一抗aE-catenin、MPO與CD68過夜,然后孵育相應(yīng)HRP二抗,蘇木精染色顯示細(xì)胞核,最后DAB顯色。 7、統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。 所有實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)都以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(x±s)表示,使用SPSS16.0統(tǒng)計(jì)分析軟件行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析,差異性檢驗(yàn)水準(zhǔn)均設(shè)為P0.05(雙側(cè))。 1)計(jì)量資料兩組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn),Levene方差齊性檢驗(yàn),方差不齊(P0.05)條件下采用Satterthwaite近似t檢驗(yàn)； 2)心梗后小鼠的生存分析采用Kaplan-Meier生存分析； 3)多組間比較采用析因設(shè)計(jì)資料的方差分析； 4)多重比較采用Bonferroni(方差齊性)或Dunnett'sT3(方差不齊)。 結(jié)果： 1、小鼠心梗后心肌FKN表達(dá)水平升高。 通過PCR檢測(cè)小鼠心肌FKN基因水平,western blot檢測(cè)FKN蛋白水平,我們發(fā)現(xiàn)小鼠心梗后3天心肌FKN表達(dá)水平有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(基因水平方差齊性P=0.105,t=10.457,P0.001；蛋白水平方差齊性P=0.443,t=3.654,P=0.022)。 2.CX3CR1敲除小鼠心梗后心臟破裂發(fā)生率降低。 引進(jìn)FKN受體敲除基因小鼠(CX3CR1-/-)并與野生型小鼠同時(shí)制作小鼠心梗模型,通過心電圖顯示的心梗后ST段抬高程度間接反映兩組小鼠心梗結(jié)扎程度接近。心梗后1周內(nèi)生存曲線顯示,24只野生型小鼠共死亡10只,死亡率41.7%,28只CX3CR1-/-小鼠中心梗后1周內(nèi)僅死亡5只,死亡率17.9%,兩組間有顯著差異(x2=4.332,P=0.037)；24只野生型小鼠心梗后1周內(nèi)9只發(fā)生心臟破裂,心臟破裂發(fā)生率37.5%,28只CX3CR1-/-、鼠中心梗后1周內(nèi)3只發(fā)生心臟破裂,心臟破裂發(fā)生率10.7%,兩組間有顯著差異(x2=5.946,P=0.015)。 3、FKN受體敲除小鼠心梗后心肌梗死面積減少。 TTC染色后使用Image-J對(duì)染色后心臟橫切片進(jìn)行半定量分析,發(fā)現(xiàn)野生型小鼠心梗后梗死面積為53.78%±3.25%,而CX3CR1-/-小鼠心梗后的梗死面積為28.62%±1.77%,兩組間有顯著差異(方差齊性P=0.346,t=7.844,P0.001)。 4、心梗后炎癥浸潤(rùn)以及細(xì)胞外基質(zhì)降解在FKN受體敲除小鼠被部分抑制。 通過Real-time PCR檢測(cè)心肌ICAM-1表達(dá)水平,最后發(fā)現(xiàn)野生型小鼠組與受體敲除小鼠組的ICAM-1基礎(chǔ)表達(dá)水平并無顯著差異(方差齊性P=0.217,t=1.480,P=0.213),野生型小鼠心梗后ICAM-1表達(dá)水平較假手術(shù)組有顯著差異(方差齊性P=0.180,t=12.079,P0.001),受體敲除型小鼠心梗后ICAM-1表達(dá)水平較假手術(shù)組亦有顯著差異(方差齊性P=0.334,t=3.901,P=0.018),比較野生型小鼠心梗后ICAM-1表達(dá)水平與受體敲除型小鼠心梗后表達(dá)水平有顯著差異(方差齊性P=0.614,t=5.362,P=0.614)。通過析因設(shè)計(jì)資料的方差分析結(jié)果可以看到,總體效應(yīng)中ICAM-1表達(dá)水平心梗較假手術(shù)有顯著差異(F=106.094,P0.001),受體敲除較野生型小鼠有顯著差異(F=29.389,P=0.001),且提示存在交互效應(yīng)(F=16.126,P=0.004)。 通過免疫組化檢測(cè)心肌MPO、CD68表達(dá)水平,最后發(fā)現(xiàn)野生型小鼠與基因型小鼠的MPO、CD68基礎(chǔ)表達(dá)水平并無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異,而心梗后野生型小鼠MPO、CD68表達(dá)水平較基礎(chǔ)表達(dá)水平有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異,而CX3CR1-/-小鼠的MPO、CD68表達(dá)水平則僅有輕度升高,比野生型小鼠的升高程度要小。 通過Real-time PCR檢測(cè)心肌MMP-9表達(dá)水平,最后發(fā)現(xiàn)野生型小鼠組與受體敲除小鼠組的MMP-9基礎(chǔ)表達(dá)水平并無顯著差異(方差不齊P=0.049,t=3.639,P=0.055),野生型小鼠心梗后MMP-9表達(dá)水平較假手術(shù)組有顯著差異(方差齊性P=0.570,t=16.102,P0.001),受體敲除型小鼠心梗后MMP-9表達(dá)水平較假手術(shù)組亦有顯著差異(方差齊性P=0.080,t=6.297,P=0.003),比較野生型小鼠心梗后MMP-9表達(dá)水平與受體敲除型小鼠心梗后表達(dá)水平有顯著差異(方差齊性P=0.550,t=7.181,P=0.002)。通過析因設(shè)計(jì)資料的方差分析結(jié)果可以看到,總體效應(yīng)中MMP-9表達(dá)水平心梗較假手術(shù)有顯著差異(F=230.085,P0.001),受體敲除較野生型小鼠有顯著差異(F=63.843,P0.001),且提示存在交互效應(yīng)(F=30.425,P=0.001)。 5、心梗后αE-catenin的表達(dá)下調(diào)在FKN受體敲除小鼠被改善 通過PCR檢測(cè)心肌αE-catenin基因表達(dá)水平,對(duì)結(jié)果進(jìn)行半定量分析,最后發(fā)現(xiàn)CX3CR1-/-小鼠的αE-catenin基礎(chǔ)表達(dá)水平與野生型小鼠并無顯著差異(CX3CR1-/-小鼠假手術(shù)組1.75±0.26vs.野生型小鼠假手術(shù)組1.76±0.25,方差齊性P=0.916,t=0.028,P=0.979)。野生型小鼠心梗后αE-catenin表達(dá)水平與基礎(chǔ)表達(dá)水平有顯著差異(方差齊性P=0.136,F=67.315,P0.001),結(jié)合多重比較結(jié)果,梗死區(qū)αE-catenin表達(dá)水平0.36±0.01低于假手術(shù)組1.76±0.25(P0.001),非梗死區(qū)0.67±0.11低于假手術(shù)組1.76±0.25(P0.001),非梗死區(qū)與梗死區(qū)心肌αE-catenin表達(dá)水平并無顯著差異(P=0.146).CX3CR1-/--小鼠心梗后αE-catenin表達(dá)水平與基礎(chǔ)表達(dá)水平有顯著差異(方差齊性P=0.777,F=8.412,P=0.018),結(jié)合多重比較結(jié)果,梗死區(qū)αE-catenin表達(dá)水平1.13±0.16低于假手術(shù)組1.75±0.26(P=0.031),非梗死區(qū)1.18±0.19低于假手術(shù)組1.75±0.26(P=0.043),梗死區(qū)與非梗死區(qū)的心肌αE-catenin表達(dá)水平并無顯著差異(P=1.000)。心梗后CX3CR1-/-小鼠與野生型小鼠的對(duì)應(yīng)區(qū)域αE-catenin表達(dá)水平相比均有顯著差異,CX3CR1-/--小鼠梗死區(qū)1.13±0.16高于野生型小鼠梗死區(qū)0.36±0.01(方差不齊P=0.020,t=8.089,P=0.015),CX3CR1-/--小鼠非梗死區(qū)1.18±0.19高于野生型小鼠非梗死區(qū)0.67±0.11(方差不齊P=0.504,t=4.063,P=0.015)。通過析因設(shè)計(jì)資料的方差分析,總體效應(yīng)CX3CR1-/-小鼠與野生型小鼠有顯著差異(F=24.162,P0.001),假手術(shù)與心梗后區(qū)域有顯著差異(F=52.177,P0.001),小鼠分型與處理方式之間的交互效應(yīng)顯著(F=6.997,P=0.010),相應(yīng)的交互效應(yīng)輪廓圖也直觀的反映了這一點(diǎn)。 通過免疫組化檢測(cè)心肌αE-catenin蛋白表達(dá)水平,發(fā)現(xiàn)CX3CR1-/-小鼠的αE-catenin基礎(chǔ)表達(dá)水平與野生型小鼠并無顯著差異,心梗后野生型小鼠αE-catenin表達(dá)水平顯著下降,而在梗死區(qū)表達(dá)水平下降尤其顯著,非梗死區(qū)心肌αE-catenin表達(dá)水平下降程度較梗死區(qū)輕；CX3CR1-/-小鼠梗死后αE-catenin表達(dá)水平下降,梗死區(qū)與非梗死區(qū)的心肌αE-catenin表達(dá)水平并無顯著差異,且均較野生型小鼠的對(duì)應(yīng)區(qū)域αE-catenin表達(dá)水平高。 6、s-FKN或缺氧刺激導(dǎo)致的心肌細(xì)胞αE-catenin表達(dá)下調(diào)被ROCK1抑制劑Y27632改善。 通過PCR檢測(cè)心肌細(xì)胞αE-catenin基因表達(dá)水平,對(duì)結(jié)果進(jìn)行半定量分析,最后發(fā)現(xiàn)心肌細(xì)胞在缺氧狀態(tài)αE-catenin表達(dá)水平與常氧狀態(tài)下有顯著差異(F=112.463,P0.001),這種差異在三種不同的處理方式下均存在,PBS處理缺氧組1.16±0.08低于常氧組1.38±0.05(方差齊性P=0.505,t=4.701,P=0.003),s-FKN刺激缺氧組0.68±0.04低于常氧組1.03±0.04(方差齊性P=0.490,t=11.864,P0.001),FKN+Y27632刺激缺氧組1.02±0.07低于常氧組1.20±0.06(方差齊性P=660,t=4.022,P=0.007)。常氧狀態(tài)下不同的處理方式之間有顯著差異(方差齊性P=0.990,F=49.645,P0.001),結(jié)合多重比較結(jié)果,FKN刺激組低于PBS組(P0.001), FKN+Y27632刺激缺氧組高于FKN組(P=0.003)但低于PBS組(P=0.002)。缺氧狀態(tài)下不同的處理方式之間有顯著差異(方差齊性P=0.504,F=61.455,P0.001),結(jié)合多重比較結(jié)果,FKN刺激組低于PBS組(P0.001), FKN+Y27632刺激缺氧組高于FKN組(P0.001)但低于PBS組(P=0.036)。通過析因設(shè)計(jì)資料的方差分析,總體效應(yīng)缺氧狀態(tài)與常氧狀態(tài)有顯著差異(F=112.463,P0.001),三種不同的處理方式之間有顯著差異(F=108.834,P0.001),細(xì)胞狀態(tài)與處理方式之間的交互效應(yīng)顯著(F=5.099,P=0.018),相應(yīng)的交互效應(yīng)輪廓圖也直觀的反映了這一點(diǎn)。 通過免疫熒光檢測(cè)心肌細(xì)胞αE-catenin蛋白表達(dá)水平,最后發(fā)現(xiàn)心肌細(xì)胞αE-catenin熒光強(qiáng)度在s-FKN刺激或者是缺氧時(shí)表達(dá)水平均顯著減弱,與基因水平的變化一致,在s-FKN刺激的基礎(chǔ)上加入了ROCK1抑制劑Y27632抑制RhoA/ROCK信號(hào)通路,結(jié)果發(fā)現(xiàn)加入Y27632后s-FKN刺激或缺氧導(dǎo)致的αE-catenin表達(dá)下調(diào)均得到了一定程度的改善。 結(jié)論： 1.心肌梗塞時(shí),心肌FKN表達(dá)水平顯著上調(diào)； 2.FKN受體敲除小鼠心梗后一周心臟破裂發(fā)生率顯著降低； 3.FKN受體敲除小鼠心梗后心梗面積顯著減少； 4.FKN受體敲除小鼠心梗后的炎癥浸潤(rùn)得到顯著抑制； 5.FKN受體敲除小鼠心梗后的細(xì)胞外基質(zhì)降解得到顯著抑制； 6.FKN受體敲除小鼠心梗后αE-catenin的表達(dá)下調(diào)得到顯著改善； 7.FKN通過RhoA/ROCK通路下調(diào)αE-catenin的表達(dá)。
[Abstract]:......
【學(xué)位授予單位】：南方醫(yī)科大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2014
【分類號(hào)】：R542.22

【共引文獻(xiàn)】

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9 常利紅;黎景佳;楊新明;唐青來;葉進(jìn);莊士民;;上皮鈣黏蛋白表達(dá)與喉癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和預(yù)后的關(guān)系[J];中國(guó)耳鼻咽喉頭頸外科;2014年06期

10 余翼;陳明;;Fractalkine/CX3CR1與動(dòng)脈粥樣硬化[J];中國(guó)中西醫(yī)結(jié)合腎病雜志;2012年02期

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1 yね窳，

本文編號(hào)：1851955