本文選題：FENT-001 + 鎮(zhèn)靜　； 參考：《廣西醫(yī)科大學(xué)》2017年碩士論文

【摘要】：以阿片類藥物為代表的鎮(zhèn)痛藥是疼痛治療和誘導(dǎo)麻醉中至今仍然無可替代的藥物。芬太尼及其衍生物可以替代嗎啡達(dá)到理想的鎮(zhèn)痛效應(yīng),且活性代謝產(chǎn)物少,并能降低癌痛患者的便秘和嗜睡等不良反應(yīng)的發(fā)生率。新型芬太尼類化合物FENT-001具有鎮(zhèn)痛活性強(qiáng)、起效快等特點(diǎn)。與芬太尼相同,FENT-001可通過作用于細(xì)胞膜上的阿片受體(μ,δ,κ三種亞型),激活G蛋白(主要是Gi蛋白),從而影響下游信號(hào)分子發(fā)生級(jí)聯(lián)反應(yīng)并產(chǎn)生生物學(xué)效應(yīng)。有關(guān)芬太尼類衍生物的鎮(zhèn)痛效應(yīng)研究較多,但對(duì)其鎮(zhèn)靜效應(yīng)研究相對(duì)較少。FENT-001鎮(zhèn)痛效應(yīng)與鎮(zhèn)靜效應(yīng)的產(chǎn)生是否激活相同受體亞型?是否具有共同的信號(hào)通路?鎮(zhèn)痛及鎮(zhèn)靜效應(yīng)在發(fā)生機(jī)制上是否相互獨(dú)立?這些問題均不清楚。本研究試圖解釋FENT-001鎮(zhèn)靜效應(yīng)與阿片受體各亞型之間的關(guān)系,初步探討其參與鎮(zhèn)靜效應(yīng)的分子機(jī)制,以期為闡明阿片類藥物鎮(zhèn)靜效應(yīng)的機(jī)制提供初步的實(shí)驗(yàn)依據(jù)。研究目的:明確FENT-001與阿片受體各亞型的親和力和激動(dòng)活性,探討FENT-001鎮(zhèn)靜效應(yīng)的阿片受體亞型選擇性及其貢獻(xiàn)值。研究方法:(1)采用自發(fā)活動(dòng)模型、轉(zhuǎn)棒模型、翻正反射模型和肺功能參數(shù)測定等方法評(píng)價(jià)FENT-001所致鎮(zhèn)靜效應(yīng)的量效時(shí)效變化;(2)采用阿片受體亞型特異性拮抗劑處理分析FENT-001鎮(zhèn)靜效應(yīng)的亞型選擇性,并采用μ阿片受體基因敲除小鼠進(jìn)一步確證參與FENT-001鎮(zhèn)靜效應(yīng)的受體亞型;(3)采用放射性配體結(jié)合實(shí)驗(yàn)和pka重分布實(shí)驗(yàn)考察fent-001對(duì)不同阿片受體亞型的親和力和激動(dòng)活性。研究結(jié)果:(1)在小鼠自發(fā)活動(dòng)模型中,fent-001(80μg/kg,s.c.)處理后小鼠的自發(fā)活動(dòng)里程數(shù)降低為鹽水組的60%;在小鼠轉(zhuǎn)棒模型中,fent-001(20μg/kg,s.c.)處理后使小鼠在給藥后15min的轉(zhuǎn)棒停留時(shí)間從180s縮短至50s;在小鼠翻正反射模型中,fent-001致小鼠翻正反射消失的ed50值為119.0μg/kg;在大鼠翻正反射模型中,fent-001(3.2-10.00μg/kg,i.v.)劑量依賴性地降低大鼠翻正反射消失的誘導(dǎo)時(shí)間,并延長其維持時(shí)間;采用大鼠肺功能參數(shù)測定,fent-001(5-40μg/kg,i.v.)劑量依賴性地降低大鼠的呼吸頻率,在給藥10min后呼吸頻率降至基礎(chǔ)值的40%。(2)μ阿片受體拮抗劑ctop(160ng/mouse,i.c.v.)和δ阿片受體拮抗劑nti(3mg/kg,s.c.)均能拮抗fent-001(5-80μg/kg,s.c.)所致小鼠自發(fā)活動(dòng)的減少,而κ阿片受體拮抗劑nor-bni(0.5mg/kg,s.c.)對(duì)fent-001所致自發(fā)活動(dòng)的減少?zèng)]有影響。ctop(160ng/mouse,i.c.v.)和nti(3mg/kg,s.c.)均能顯著翻轉(zhuǎn)fent-001(20μg/kg,s.c.)縮短小鼠轉(zhuǎn)棒停留時(shí)間的作用,而nor-bni(0.5mg/kg,s.c.)對(duì)小鼠轉(zhuǎn)棒停留時(shí)間無顯著影響。ctop(2μg/rat,i.c.v.)對(duì)抗fent-001(8μg/kg,i.v.)所致大鼠翻正反射消失,顯著延長誘導(dǎo)時(shí)間,對(duì)維持時(shí)間有縮短趨勢,但無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義;nti(5mg/kg,s.c.)和nor-bni(5mg/kg,s.c.)對(duì)fent-001(8μg/kg,i.v.)所致大鼠翻正反射消失的誘導(dǎo)時(shí)間和維持時(shí)間均未表現(xiàn)出對(duì)抗作用。ctop(2μg/rat,i.c.v.)拮抗fent-001(5μg/kg,i.v.)所致的呼吸抑制作用,而nti(5mg/kg,s.c.)和nor-bni(5mg/kg,s.c.)對(duì)fent-001所致的呼吸抑制均未表現(xiàn)出拮抗作用。fent-001不引起μ阿片受體基因敲除小鼠的自發(fā)活動(dòng)抑制作用,也不能降低小鼠轉(zhuǎn)棒停留時(shí)間和引起翻正反射消失。(3)放射性配體飽和實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示,[3h]diprenorphine(0.0625-2nm)與μ、δ、κ阿片受體均有可飽和性結(jié)合,其Kd值分別為1.09±0.60 nM、1.76±1.51 nM、0.61±0.84 nM,Bmax值分別為1.76±1.46 pmol/mg protein、9.70±8.24 pmol/mg protein、1.28±1.72 pmol/mg protein。放射性配體競爭結(jié)合實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示FENT-001對(duì)m阿片受體具有高親和力,Ki值為0.03±0.11 nM,對(duì)δ、κ阿片受體的Ki值分別為20±3.3 nM和71±17 n M。PKA重分布實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示FENT-001對(duì)μ、δ、κ阿片受體均有激動(dòng)活性,其EC50值分別為0.9±0.5 nM、8.7±1.3 n M、44.2±3.6 nM。結(jié)論:(1)μ阿片受體在FENT-001鎮(zhèn)靜效應(yīng)中起關(guān)鍵作用,δ阿片受體可能參與FENT-001的鎮(zhèn)靜效應(yīng),κ阿片受體不參與FENT-001的鎮(zhèn)靜效應(yīng)。(2)FENT-001對(duì)μ阿片受體具有高親和力和激動(dòng)活性。
[Abstract]:......
【學(xué)位授予單位】：廣西醫(yī)科大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2017
【分類號(hào)】：R96

【參考文獻(xiàn)】

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本文編號(hào)：1739459