本文選題：白藜蘆醇　切入點：失血性休克　出處：《山東大學(xué)》2014年博士論文

【摘要】：研究背景 失血性休克是嚴重創(chuàng)傷性疾病的的致命并發(fā)癥,亦是某些非創(chuàng)傷出血性疾病(如消化性潰瘍出血、食管曲張靜脈破裂、婦產(chǎn)科疾病所引起的出血等)的重要死亡原因。急性期大量失血及后期并發(fā)的多臟器功能衰竭(multiple organ failure, MOF)是加速失血性休克患者死亡的兩大主因。腎臟、肝臟微血管結(jié)構(gòu)復(fù)雜,且對氧供依賴程度較高,因此對失血性休克所致的缺血缺氧病理狀態(tài)尤為敏感。繼發(fā)性急性腎損傷和急性肝損傷已被證實為重癥創(chuàng)傷患者中死亡的獨立危險因子,伴發(fā)急性腎損傷或肝損傷的患者死亡率明顯高于未伴發(fā)臟器功能衰竭患者。 研究證實,持續(xù)線粒體功能障礙與失血性休克患者MOF的發(fā)生和患者的不良預(yù)后密切相關(guān)。體內(nèi)多達95%的氧氣在線粒體中被利用并進入電子傳遞鏈,進而參與合成大量的三磷酸腺苷(Adenosine triphosphate, ATP),因此,失血性休克的缺血缺氧狀態(tài),會直接導(dǎo)致線粒體功能損傷和細胞能量儲備耗竭。盡管隨后的液體復(fù)蘇及再灌注過程能夠恢復(fù)組織氧供,但該過程中線粒體功能障礙依然存在,所產(chǎn)生的大量的活性氧族(Reactive oxygen species, ROS)會進一步加重線粒體功能損傷。ROS能夠直接損傷線粒體蛋白,導(dǎo)致線粒體過濾孔產(chǎn)生、線粒體膜通透性增加、細胞色素c大量丟失,從而加速細胞凋亡。因此,對于失血性休克患者而言,持續(xù)的線粒體功能障礙在細胞損傷、臟器衰竭的發(fā)生發(fā)展過程中扮演了關(guān)鍵角色,采取措施改善線粒體功能、降低線粒體氧化應(yīng)激水平,是降低細胞損傷、改善臟器功能的重要環(huán)節(jié)。 急性胰島素抵抗在創(chuàng)傷和失血性休克患者中較為常見,主要表現(xiàn)為高胰島素血癥和應(yīng)激性高血糖,二者均已被證實是重癥創(chuàng)傷患者預(yù)后不佳的獨立危險因素。通過對2型糖尿病和肥胖動物模型的研究發(fā)現(xiàn),線粒體功能障礙參與了胰島素抵抗的發(fā)生發(fā)展過程。線粒體是參與三大營養(yǎng)物質(zhì)代謝過程的重要細胞器,線粒體功能障礙會導(dǎo)致脂肪酸β氧化降低,ATP生成減少,ROS產(chǎn)生增加。ROS不僅可以進一步損傷線粒體蛋白及其功能,還激活多種能調(diào)節(jié)胰島素信號通路的絲氨酸激酶。已有研究證實,通過阻斷線粒體ROS的產(chǎn)生,可以明顯緩解創(chuàng)傷后急性胰島素抵抗和應(yīng)激性高血糖現(xiàn)象。因此,對于失血性休克患者而言,采取能夠有效改善線粒體氧化應(yīng)激、改善胰島素抵抗現(xiàn)象的液體復(fù)蘇策略,可能進一步提高患者生存率。 白藜蘆醇(Resveratrol, RSV)是一種存在于多種植物(葡萄、虎杖、花生、桑葚等)的天然多酚類物質(zhì),近年來被證實在多種慢性疾病狀態(tài)(如糖尿病、阿爾茨海默病、冠心病、肥胖等)中發(fā)揮多種有益的生物學(xué)作用：如改善線粒體功能、促進線粒體合成、降低氧化應(yīng)激損傷、改善胰島素抵抗、調(diào)節(jié)血糖、抑制炎癥反應(yīng)等。去乙�；�1(Sirtuin-1, SIRT1)是白藜蘆醇發(fā)揮作用的直接配體,與上述白藜蘆醇的生物學(xué)作用密切有關(guān)。SIRT1的酶活性依賴于氧化態(tài)煙酰胺腺嘌呤二核苷酸(Nicotinamide adenine dinucleotide+, NAD+)和還原態(tài)煙酰胺腺嘌呤二核苷酸(NADH)的濃度及二者比例,其能夠去乙酰化并激活過氧化物酶體增殖受體共激活因子1-α (Peroxisome proliferator-activated receptor-y coactivator1-α, PGC1-α),而后者是調(diào)控線粒體合成和抗氧化酶表達的關(guān)鍵因子。PGC1-α不僅可以共激活核呼吸因子1(Nuclear respiratory factors1, NRF1)和NRF2,增加線粒體轉(zhuǎn)錄基因的表達,促進線粒體蛋白合成,還可以增加抗氧化酶體系[如超氧化物歧化酶2(Superoxide dismutase2, SOD2),過氧化氫酶(catalase, CAT)]的表達,增加ROS的清除,并減少ROS對線粒體的損傷。目前,在對創(chuàng)傷和失血性休克患者的研究中,已有白藜蘆醇具有保護心臟射血功能、減輕肝臟損傷和腸道損傷的報道,但白藜蘆醇對重要臟器線粒體功能和急性胰島素抵抗的作用尚不明了,相關(guān)分子機制也有待進一步深入研究。 本課題將利用失代償性失血性休克大鼠模型,在液體復(fù)蘇過程中添加白藜蘆醇,綜合運用多種線粒體分析技術(shù)和分子生物學(xué)技術(shù),探討白藜蘆醇對失血性休克所致線粒體損傷、急性胰島素抵抗現(xiàn)象的保護作用及潛在機制。這些結(jié)果將為失血性休克液體復(fù)蘇提供新的策略,并為白藜蘆醇在重癥疾病的應(yīng)用提供理論基礎(chǔ),具有重要的學(xué)術(shù)理論意義和潛在的臨床應(yīng)用價值。 研究目的 1.探討在失血性休克液體復(fù)蘇時添加白藜蘆醇能否改善肝臟、腎臟等重要臟器的線粒體功能功能障礙和線粒體氧化應(yīng)激損傷,并以腎臟為主探討所涉及的潛在分子通路及SIRT1-PGC1α途徑所發(fā)揮的作用； 2.研究白藜蘆醇對失血性休克所致的急性胰島素抵抗現(xiàn)象的保護作用,并探索線粒體功能在該過程中發(fā)揮的作用。 研究方法 1.動物模型：使用雄性Long-Evans大鼠制造急性失血性失代償休克模型。大鼠麻醉后給予5cm腹部切口模擬皮膚軟組織損傷,并接受雙側(cè)股動靜脈置管,持續(xù)監(jiān)測血壓、心率。待大鼠麻醉蘇醒后通過動脈置管間斷放血至平均動脈壓(Mean blood pressure, MAP)降至40mmHg后,通過間斷推注乳酸林格氏液(總量為放血量的40%)使其MAP維持在40mmHg(嚴重休克狀態(tài))。推注完畢后給與乳酸林格氏液或乳酸林格氏液+白藜蘆醇(30mg/kg)液體復(fù)蘇,復(fù)蘇液體量為放血量4倍,微量泵注射維持1小時。分別在出血前(Sham組,n=6)、嚴重休克時(SS組,n=6)、林格氏液復(fù)蘇后(LR組,n=6)、林格氏液+白藜蘆醇復(fù)蘇(LR+RSV組,n=6)后四個時間點分別處死大鼠,迅速分離肝臟、腎臟等臟器,差速離心法提取肝臟、腎臟組織線粒體。采集血樣送檢血氣分析、電解質(zhì)、乳酸和血糖等檢測,其余血樣離心后分離血漿-80℃冰箱凍存。 2.線粒體復(fù)合體呼吸容量測定：使用高分辨呼吸計量儀檢測線粒體電子傳遞鏈復(fù)合體Ⅰ、Ⅱ、Ⅳ的呼吸容量。 3.熒光測定法測定：肝臟、腎臟線粒體總ROS產(chǎn)生水平；腎臟組織NAD+. NADH水平及二者比值。 4.分光光度法測定：腎臟線粒體呼吸復(fù)合體復(fù)合體Ⅳ的電子傳遞活性：檢測腎臟組織完整線粒體定量酶標(biāo)記-檸檬酸合成酶(Citrate synthase, CS)活性。 5.蛋白印跡法(Western blot)測定：腎臟線粒體脂質(zhì)過氧化產(chǎn)物4羥基壬烯酸(4-Hydroxynonenal,4-HNE)和氮族氧化應(yīng)激產(chǎn)物3-硝基酪氨酸(3-nitrotyrosine,3-NT)蛋白表達水平；肝臟、腎臟組織磷酸化(pY612)胰島素受體底物1(Insulin receptor substrate1, IRS-1)的表達水平。 6.肝腎功能測定：干化學(xué)法測定血尿素氮(Blood urea nitrogen, BUN)和血清肌酐(Serum creatinine, SCr)、谷丙轉(zhuǎn)氨酶(glutamic-pyruvic transaminase,ALT)和谷草轉(zhuǎn)氨酶(glutamic oxalacetic transaminase,AST). 7.實時定量PCR法檢測：取大鼠腎臟組織,Trizol法提取RNA,實時熒光定量RT-PCR技術(shù)檢測PGC1-αSIRT1及其他涉及氧化應(yīng)激(SOD2、COX2和Catalase)和線粒體合成調(diào)控蛋白的mRNA表達水平(TFAM、NRF1、NRF2等)。 8.血糖測定：除大鼠處死前各時間點外,在液體復(fù)蘇開始及結(jié)束30分鐘后,每隔15分鐘采集動脈血檢測血糖,監(jiān)測水平。 9.酶聯(lián)免疫吸附測定法檢測：血漿胰島素和皮質(zhì)醇水平；血漿炎癥介質(zhì)TNF-α和IL-6水平。 10.放射免疫檢定法測定：血漿胰高血糖素和總胰高血糖素樣肽-1(GLP-1)水平。 11.計算胰島素抵抗指數(shù)(HOMA-IR指數(shù))=胰島素(μU/ml)×血糖(mg/dl)/405。 研究結(jié)果 (一) 1.生命體征及實驗室檢查指標(biāo)：與LR組相比,LR+RSV組大鼠血乳酸水平明顯降低(6.9±3.3mmol/L比10.2±3.0mmol/L,p0.05),HC03-(17.2±3.5mmol/L比11.3±2.8mmol/L,p0.05)和血鈉水平(138.0士3.4mmol/L比130.3±6.1mmol/L,p0.05)明顯改善,MAP略升高(86.3±4.9mmHg比78.0±12.9mmHg),但無統(tǒng)計學(xué)意義(p0.05).RSV對動脈血pH、腎臟功能(BUN. SCr)和肝臟功能(ALT.AST)無明顯影響。 2.白藜蘆醇顯著改善肝臟、腎臟線粒體功能：失血性休克導(dǎo)致肝臟線粒體復(fù)合體Ⅰ、Ⅱ和Ⅳ呼吸容量明顯降低(均p0.05),與LR組相比,LR+RSV的各復(fù)合體呼吸容量明顯恢復(fù)(874.9±223.9pmol/s/mg比589.9±62.8pmol/s/mg；2682.9±421.5pmol/s/mg比1733.4±128.1pmol/s/mg；9080.0±1324.7pmol/s/mg比5441.7±483.4pmol/s/mg；均p0.05)。 失血性休克導(dǎo)致腎臟各線粒體復(fù)合體呼吸容量及活性均明顯降低(均p0.05)。與LR組相比,LR+RSV組大鼠線粒體復(fù)合體Ⅱ、Ⅳ的呼吸容量明顯恢復(fù)(3137.0±349.5pmol/s/mg比2000.0±234.9pmol/s/mg；11615.4±1518.9pmol/s/mg比7857.1±695.8pmol/s/mg；均p0.05),復(fù)合體Ⅳ的電子傳遞活性明顯升高(1687.3±69.3nMol/min/mg比1253.8±79.9nMol/min/mg；p0.05)。 3.白藜蘆醇明顯改善肝臟、腎臟的線粒體氧化應(yīng)激損傷：與Sham組相比,SS和LR組大鼠肝臟、腎臟的線粒體ROS水平均明顯升高(均p0.05),而RSV可以顯著降低已升高的線粒體ROS水平(均p0.05)。在腎臟中,RSV可顯著降低脂質(zhì)過氧化產(chǎn)物4-HNE的表達水平(p0.05),但對氮族氧化應(yīng)激產(chǎn)物3-NT的表達無影響(p0.05)。 4.白藜蘆醇明顯增加腎臟中SIRT1表達水平和NAD+/NADH比例：嚴重休克導(dǎo)致腎臟SIRT1的mRNA表達水平明顯降低(p0.05),但白藜蘆醇可明顯恢復(fù)其表達水平(p0.05)。RSV明顯降低NADH濃度,并使NAD+/NADH比例提高近一倍(p0.05)。 5.白藜蘆醇顯著提高腎臟PGC1-α和抗氧化酶系統(tǒng)表達水平,但對線粒體合成因子的表達及線粒體總量無影響(p0.05)：與LR組相比,LR+RSV組大鼠PGC1-α和抗氧化酶(SOD2和catalase)的mRNA表達水平明顯增加(均p0.05), COX2的mRNA表達水平無明顯變化(p0.05)。RSV對線粒體合成因子(TFAM、NRF1、NRF2)的mRNA表達水平和檸檬酸合成酶活性(即完整線粒體定量酶標(biāo)記)均無明顯影響(均p0.05)。 (二) 1.白藜蘆醇顯著降低失血性休克大鼠的血糖及胰島素水平,并改善急性胰島素抵抗：與LR組相比,LR+RSV組大鼠血糖水平明顯降低(116.0±20.2mg/dl比359.0±79.5mg/dl,p0.05),胰島素水平(1.0±0.4ng/ml比6.5±3.7ng/ml,p0.05)和Ln HOMA-IR指數(shù)(1.30±0.42比4.18±0.68,p0.05)均明顯下降。LR+RSV組在液體復(fù)蘇開始后45、60和90分鐘的血糖水平均明顯低于LR組(均p0.05)。 2.白藜蘆醇明顯升高血漿GLP-1水平,但不影響胰高血糖素和皮質(zhì)醇水平：失血性休克導(dǎo)致血漿GLP-1、胰高血糖素和皮質(zhì)醇水平均明顯升高(均p0.05)。液體復(fù)蘇過程添加RSV可顯著升高GLP-1水平(385.8±56.6ng/ml比187.3±11.1ng/ml,p0.05),但對血漿胰高血糖素和皮質(zhì)醇水平無明顯影響(均p0.05)。 3.白藜蘆醇對血漿炎癥介質(zhì)水平無明顯影響：與Sham組相比,SS組和LR組的血漿TNF-a和IL-6水平明顯升高(均p0.05)。盡管白藜蘆醇有降低以上炎癥介質(zhì)水平的趨勢,但差異無統(tǒng)計學(xué)意義(p0.05)。 4.白藜蘆醇恢復(fù)肝臟、腎臟中pY612IRS-1的表達：pY612IRS-1是IRS-1的活性形式,能夠激活多個胰島素信號通路。LR組大鼠肝臟和腎臟中pY612IRS-1的表達明顯降低(均p0.05),而復(fù)蘇過程添加RSV可顯著恢復(fù)其表達水平(均p0.05)。 5.肝臟線粒體復(fù)合體Ⅱ、Ⅳ的呼吸容量與胰島素抵抗指數(shù)密切相關(guān)：經(jīng)過Pearson相關(guān)分析,肝臟線粒體復(fù)合體Ⅱ、Ⅳ呼吸容量和Ln HOMA-IR指數(shù)密切相關(guān)(r分別為0.552和0.663,均p0.05),而肝臟線粒體復(fù)合體Ⅰ和腎臟線粒體各復(fù)合體的呼吸容量和Ln HOMA-IR指數(shù)無明顯相關(guān)關(guān)系(均p0.05)。 結(jié)論 1.白藜蘆醇可明顯改善失血性休克大鼠肝臟、腎臟的線粒體功能障礙和線粒體氧化應(yīng)激損傷。在腎臟中,該線粒體保護作用很可能通過SIRT1-PGC1-α-抗氧化酶途徑介導(dǎo),而非增加線粒體合成途徑。 2.白藜蘆醇可顯著改善失血性休克及液體復(fù)蘇過程的急性胰島素抵抗現(xiàn)象,這可能與白藜蘆醇改善線粒體功能、降低線粒體ROS產(chǎn)生和增加GLP-1分泌有關(guān)。此外,胰島素信號通路的恢復(fù)可能在該過程發(fā)揮重要作用。
[Abstract]:......
【學(xué)位授予單位】：山東大學(xué)
【學(xué)位級別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2014
【分類號】：R605.971

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本文編號：1671219