本文選題：肥胖　切入點(diǎn)：果膠　出處：《南京大學(xué)》2016年博士論文

【摘要】：研究目的：近年來,肥胖人群在世界范圍內(nèi)快速增加,嚴(yán)重威脅人類健康,是影響外科病人臨床預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。肥胖會(huì)增加2型糖尿病、高脂血癥、高血壓病、冠心病、腦卒中、癌癥等疾病的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。肥胖的發(fā)生與遺傳因素、環(huán)境因素、行為因素等有關(guān),而近來有研究證實(shí),腸道菌群紊亂,特別是擬桿菌門與厚壁菌門比例失調(diào),與肥胖和代謝性疾病的發(fā)生密切相關(guān)：另外,肥胖個(gè)體表現(xiàn)出的系統(tǒng)性慢性炎癥和代謝性內(nèi)毒素血癥,與腸屏障功能受損有關(guān)。腸上皮破壞或其他腸屏障功能損傷時(shí),會(huì)發(fā)生腸道菌群紊亂、內(nèi)毒素入血,導(dǎo)致代謝性內(nèi)毒素血癥；而宿主細(xì)胞LPS特異性受體Toll樣受體4 (toll like receptor 4, TLR4)識(shí)別LPS,刺激下游炎癥反應(yīng),最終導(dǎo)致肥胖等代謝性性疾病。腸道緊密連接是維持腸屏障完整性的重要組成部分；腸堿性磷酸酶(intestinal alkaline phosphatase, IAP)是位于腸上皮細(xì)胞頂端膜的一種糖蛋白,可維持腸屏障功能,包括通過脫磷酸作用解毒LPS、緩解系統(tǒng)性炎癥反應(yīng)、保護(hù)腸屏障功能、調(diào)節(jié)腸道菌群等,是反映腸屏障功能的重要指標(biāo)。目前治療肥胖有很多方法,如節(jié)食、行為治療、鍛煉、藥物、減肥手術(shù)等,但都存在缺陷。因此本課題設(shè)想,通過調(diào)節(jié)腸道菌群、保護(hù)腸屏障、緩解代謝性內(nèi)毒素血癥和系統(tǒng)系炎癥反應(yīng),可能會(huì)為我們提供一種解決肥胖和相關(guān)代謝性疾病的新策略。膳食纖維是指從植物中提取或合成的聚合物,不能被人體腸道消化吸收。近年來已有多項(xiàng)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和臨床研究證實(shí),膳食纖維具有改善血脂、血糖和減輕體重的作用。蘋果果膠是蘋果中最主要的可溶性膳食纖維,能在結(jié)腸被腸道菌群酵解,產(chǎn)生具有局部和系統(tǒng)性功能的代謝物。另外,蘋果果膠還能維持腸道菌群平衡。因此本研究的目的是探究蘋果果膠對飲食誘導(dǎo)肥胖大鼠的作用。我們發(fā)現(xiàn)蘋果果膠可以調(diào)節(jié)肥胖大鼠腸道菌群,保護(hù)腸屏障功能,緩解代謝性內(nèi)毒素血癥和系統(tǒng)性炎癥反應(yīng),改善代謝。本課題這一發(fā)現(xiàn)提示蘋果果膠可能為臨床治療肥胖等相關(guān)疾病提供新的治療策略和依據(jù)。第一部分飲食誘導(dǎo)肥胖大鼠模型的建立目的：建立標(biāo)準(zhǔn)化、穩(wěn)定、可重復(fù)的飲食誘導(dǎo)肥胖大鼠模型方法：應(yīng)用4周雄性SD大鼠(體重85-95g,40只)建立飲食誘導(dǎo)肥胖大鼠模型,隨機(jī)分為兩組：高脂造模組(n=32),對照組(chow組,n=8)。分別以高脂飼料(脂肪60%)和對照飼料(脂肪10%)喂養(yǎng),每周記錄體重,8周后,以高脂造模組的大鼠體重顯著高于對照組平均體重為飲食誘導(dǎo)肥胖大鼠模型建造成功標(biāo)準(zhǔn)。結(jié)果：高脂造模組32只大鼠喂養(yǎng)8周后,平均體重顯著高于對照組平均體重,造模成功。結(jié)論：通過高脂飼料喂養(yǎng)建立肥胖大鼠模型,是穩(wěn)定可重復(fù)的,是本研究的基礎(chǔ)。第二部分探究可溶性膳食纖維果膠對飲食誘導(dǎo)肥胖大鼠代謝及腸屏障的保護(hù)作用目的：研究可溶性膳食纖維果膠對飲食誘導(dǎo)肥胖大鼠代謝及腸屏障的保護(hù)作用方法：在飲食誘導(dǎo)肥胖大鼠模型的基礎(chǔ)上,隨機(jī)選擇16只肥胖大鼠,并隨機(jī)分成2組,分別為高脂組(HF組,n=8)和高脂+果膠組(HF-P組,n=8),沿用造模階段的對照組作為對照(chow組,n=8),高脂組給予自由進(jìn)食高脂飼料(脂肪含量60%),高脂+果膠組給予自由進(jìn)食高脂飼料(脂肪含量60%)+可溶性膳食纖維果膠(占總進(jìn)食量5%)。每周記錄體重,干預(yù)6周后,禁食12小時(shí),稱重后,10%水合氯醛(0.3mL/100g體重)腹腔內(nèi)注射麻醉,留取大鼠內(nèi)眥靜脈血進(jìn)行血生化檢測,留取腹部皮下脂肪及附睪脂肪墊濾紙吸干、稱重,留取肝臟進(jìn)行病理切片、肝臟脂質(zhì)檢測,留取小腸組織進(jìn)行病理切片、western blot檢測。結(jié)果：與對照組相比,高脂組大鼠體重增幅明顯,腹部皮下脂肪和附睪脂肪墊質(zhì)量顯著增加,血總膽固醇、血甘油三酯、空腹血糖、血胰島素、肝臟總膽固醇、肝臟甘油三酯水平明顯升高,腸道緊密連接蛋白claudinl, occludin, zonula occludens 1 (ZO1)蛋白表達(dá)量明顯減少；而與高脂組相比,高脂+果膠組大鼠體重增幅明顯降低,腹部皮下脂肪和附睪脂肪墊質(zhì)量顯著減小,血總膽固醇水平顯著下降,血甘油三酯、空腹血糖、胰島素水平均呈下降趨勢,腸道緊密連接蛋白claudinl蛋白表達(dá)量明顯增加,occludin, ZO1蛋白表達(dá)量呈增加趨勢。結(jié)論：可溶性膳食纖維果膠能抑制高脂飲食的肥胖大鼠體重增長、脂肪沉積,降低血脂、血糖、胰島素水平,改善肝臟脂肪代謝,增強(qiáng)腸道緊密連接蛋白表達(dá),保護(hù)腸屏障功能。第三部分探究可溶性膳食纖維果膠對飲食誘導(dǎo)肥胖大鼠代謝及腸屏障保護(hù)的作用機(jī)制目的：探究可溶性膳食纖維果膠對飲食誘導(dǎo)肥胖大鼠代謝及腸屏障保護(hù)的作用機(jī)制方法：在第二部分實(shí)驗(yàn)基礎(chǔ)上,留取肝門靜脈血,用顯色基質(zhì)法檢測血內(nèi)毒素(lipopolysaccharide, LPS)水平,用ELISA技術(shù)檢測血炎癥指標(biāo)促炎因子(tumor necrosis factor a, TNFa)和白介素6(interleukin 6, IL6)水平。留取小腸組織,用qPCR方法檢測腸組織炎癥指標(biāo)促炎因子TNFa, IL6,抗炎因子白介素10(interleukin 10, IL10),用qPCR方法檢測腸組織內(nèi)毒素特異性受體Toll樣受體4(toll like receptor 4, TLR4),用、vestern blot和免疫組化方法檢測腸組織腸堿性磷酸酶(intestinal alkaline phosphatase, IAP)留取盲腸內(nèi)容物,用高通量測序檢測腸道菌群。結(jié)果：1.可溶性膳食纖維果膠調(diào)節(jié)腸道菌群結(jié)構(gòu)與對照組相比,高脂組大鼠腸道菌群中,門：擬桿菌門占比明顯降低、厚壁菌門明顯增加；綱：Bacilli芽孢桿菌綱(屬于厚壁菌門)、gamma普氏菌綱(屬于普氏菌門)明顯增加,擬桿菌綱(屬于擬桿菌門)、delta普氏菌綱(屬于普氏菌門)明顯減少；目：擬桿菌目(屬于擬桿菌綱-擬桿菌門)水平下降、乳桿菌目(屬于芽孢桿菌綱-厚壁菌門)增加；科：擬桿菌科(屬于擬桿菌目-擬桿菌綱-擬桿菌門)水平下降；屬：擬桿菌屬(屬于擬桿菌科-擬桿菌目-擬桿菌綱-擬桿菌門)水平下降,乳球菌屬(屬于鏈球菌科-乳桿菌目-芽孢桿菌綱-厚壁菌門)；種：Clostridium ruminantium(屬于艱難梭菌屬-艱難梭菌科-艱難梭菌目-艱難梭菌綱-厚壁菌門)明顯增加。而高脂+果膠組大鼠的腸道菌群結(jié)構(gòu)與對照組無明顯差異。2.可溶性膳食纖維果膠改善代謝性內(nèi)毒素血癥與對照組相比,高脂組大鼠血LPS水平明顯升高,表現(xiàn)為代謝性內(nèi)毒素血癥,腸組織內(nèi)毒素特異性受體TLR4的mRNA表達(dá)量明顯增加；與高脂組相比,給予果膠干預(yù)的大鼠血LPS水平明顯下降,腸組織TLR4表達(dá)量明顯減少,恢復(fù)至對照組水平。3.可溶性膳食纖維果膠可緩解系統(tǒng)性炎癥反應(yīng)和腸道局部炎性反應(yīng)與對照組相比,高脂組大鼠門靜脈血中促炎因子TNFα、IL6水平明顯升高；腸組織促炎因子TNFα、IL6的mRNA表達(dá)量明顯增加,抗炎因子IL10的mRNA表達(dá)量明顯減少；而添加果膠的大鼠血TNFα、IL6水平和腸組織TNFα、IL6、IL10水平與對照組相似。4.可溶性膳食纖維果膠增加腸組織腸堿性磷酸酶IAP表達(dá)量與對照組相比,高脂組大鼠腸組織IAP的蛋白表達(dá)量明顯下降；高脂+果膠組大鼠腸組織IAP蛋白表達(dá)量與對照組無明顯差別。結(jié)論：可溶性膳食纖維果膠可以調(diào)節(jié)腸道菌群結(jié)構(gòu),改善代謝性內(nèi)毒素血癥,緩解系統(tǒng)性炎癥水平和腸道炎癥水平,恢復(fù)腸組織IAP表達(dá)。
[Abstract]:......
【學(xué)位授予單位】：南京大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2016
【分類號(hào)】：R589.2

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本文編號(hào)：1668456