本文選題：脈脹　切入點：自發(fā)性高血壓大鼠　出處：《廣州中醫(yī)藥大學》2017年博士論文　論文類型：學位論文

【摘要】：第一部分臨床研究第一節(jié)高血壓中醫(yī)診斷與辨證規(guī)律臨床專家問卷調(diào)查研究目的:通過對全國范圍內(nèi)的中醫(yī)臨床一線專家進行專家問卷調(diào)查,總結(jié)中醫(yī)臨床專家對高血壓病的中醫(yī)認識及脈脹理論的科學性、合理性和實用性,為脈脹理論形成提供臨床實踐支撐,為創(chuàng)新高血壓中醫(yī)診治新方案及制定高血壓中西醫(yī)結(jié)合診治中國專家共識提供臨床依據(jù)。方法:制定高血壓中醫(yī)診斷及辨證規(guī)律臨床專家調(diào)查問卷,采用面呈專家直接填寫、信函法及網(wǎng)絡調(diào)查等方式進行。經(jīng)過各位專家填寫完畢后收回,進行統(tǒng)計處理,調(diào)查結(jié)果運用Epidate3.0軟件建立數(shù)據(jù)庫,SPSS 17.0軟件進行統(tǒng)計分析。結(jié)果:(一)一般情況1.專家問卷調(diào)查共有19個省自治區(qū)直轄市的53家醫(yī)院參與,累計收集專家調(diào)查問卷529份,6份信息缺失,回收率100.0%,有效率98.9%。2.接受問卷調(diào)查的523名專家,男性270名,女性253名,最小30歲,最大年齡65歲,平均年齡40.55±7.77歲;中級職稱醫(yī)師218名,占總?cè)藬?shù)的41.7%,副高職稱醫(yī)師176名,占總?cè)藬?shù)的33.6%,正高級職稱醫(yī)師129名,占總?cè)藬?shù)的24.7%。(二)高血壓病中醫(yī)診治調(diào)查1.高血壓病常見癥狀:血壓患者就診的癥狀除了常見的眩暈、頭脹、頭痛等,也存在有混合型(同時存在眩暈、頭痛、頭脹等)和無癥狀患者,無癥狀患者出現(xiàn)率并不少見。2.高血壓傳統(tǒng)病名認可度:92.9%專家認為眩暈不能等同于高血壓;98.5%專家認為頭痛不能等同于高血壓;87.2%認為風眩不能等同于高血壓;485(92.7%)名專家贊同和考慮采納新的合適更加合適的中醫(yī)病名對應高血壓的中醫(yī)診斷。3.高血壓中醫(yī)病位調(diào)查:85.9%專家認為在血脈;66.5%專家認為高血壓病位在五臟;34.8%專家認為在六腑;其他病位尚有沖任、清竅、絡脈等。4.高血壓病辨證方法:389(74.4%)名專家采用臟腑辨證;365(69.8%)名專家采用血脈辨證;173(33.1%)名專家采用八綱辨證;93(17.8%)名專家采用六經(jīng)辨證;7(1.3%)名專家采用其他辨證。5.高血壓常見單一證候調(diào)查:高血壓病常見的單一證候為陽亢證、痰濁證、血瘀證、陰虛證、氣郁(滯)證、火熱證、氣虛證、陽虛證、血虛證。6.高血壓中醫(yī)常見復合證型:對臨床常見的11種復合證型進行了相關調(diào)查,結(jié)果顯示陰虛陽亢證、肝陽上亢證、痰瘀互結(jié)證、痰濁中阻證、肝腎陰虛證為最常見類型,氣血虧虛、陰陽兩虛較少見。(三)"脈脹"理論調(diào)查1.臨床專家對脈脹熟悉度調(diào)查:523名專家中,熟悉"脈脹"理論的專家只有36(6.9%)名;了解"脈脹"理論專家108(20.7%)名;聽說過"脈脹"理論專家232(44.4%)名;沒有聽說過"脈脹"理論專家有147(28.1%)名。2.把"脈脹"作為高血壓中醫(yī)病名的認可度調(diào)查:認為"脈脹"作為高血壓病名合理的專家有459(87.8%)名,而認為不合理的專家有64(12.2%)名。結(jié)論:1.結(jié)合高血壓常見癥狀調(diào)查,顯示傳統(tǒng)高血壓中醫(yī)病名運用不合理。2.大多數(shù)專家認為高血壓病位在血脈,運用血脈辨證是合理的。3.高血壓病單一證候最多常見的為陽亢證、痰濁證、血瘀證;復合證型中最常見的為陰虛陽亢證、肝陽上亢證、痰瘀互結(jié)證。痰濁、血瘀是高血壓病的基本病理基礎。4.大多數(shù)專家認為把"脈脹"作為高血壓病名合理,"脈脹"理論合理性得到專家認可。第二節(jié)復方芪麻膠囊治療高血壓病meta分析目的:通過對復方芪麻膠囊治療原發(fā)性高血壓病的臨床研究進行meta分析,系統(tǒng)評價復方芪麻膠囊治療原發(fā)性高血壓病的有效性及安全性,為復方芪麻膠囊在臨床運用及推廣提供理論依據(jù)。方法:檢索2016年1月30日之前中國知網(wǎng)(CNKI)、萬方數(shù)據(jù)和維普資訊全文數(shù)據(jù)庫(會議、期刊、學位論文數(shù)據(jù)庫),收錄的關于復方芪麻膠囊降壓、靶器官保護、改善脂代謝及不良反應等方面的文獻。根據(jù)納入和排除標準選取文獻,對納入的文獻采用RevMan 5.3軟件進行分析。效應量以加權均數(shù)差(WMD)或比值比(0R)及其95%置信區(qū)間(95%CI)表示。先進行異質(zhì)性χ2檢驗,若研究間無異質(zhì)性(P≥0.10,I2≤50%)時,采用固定效應模型進行效應統(tǒng)計;若研究間有異質(zhì)性(P0.10,1250%),采用隨機效應模型-亞組分組進行效應統(tǒng)計;效應對比采用Z檢驗(假設檢驗水準α=0.05),結(jié)果以森林圖列出。并以漏斗圖檢驗發(fā)表性偏倚。結(jié)果:(一)文獻納入結(jié)果根據(jù)檢索策略方法檢索出全文文獻后,去除不符合合格文獻,共納入26篇符合要求文獻,全部文獻均進行可比性假設檢驗且均具有可比性。(二)對治療總體臨床療效的影響共有16篇文獻報道了復方芪麻膠囊對高血壓病患者治療總有效率的影響,復方芪麻膠囊單獨或與西藥合用治療748例、對照組治療631例高血壓患者。復方芪麻膠囊單獨運用或聯(lián)合西藥治療后高血壓病患者總有效率較對照組有顯著改善,有顯著性差異(P0.01)。(三)對血壓的影響1.對收縮壓的影響:共19篇文獻均報道了復方芪麻膠囊對高血壓病患者收縮壓的影響,復方芪麻膠囊單獨或與西藥合用治療806例、對照組治療720例高血壓患者。復方芪麻膠囊治療后高血壓病患者收縮壓較對照組有顯著性降低(P0.05)。2.對舒張壓的影響:共19篇文獻均報道了復方芪麻膠囊對高血壓病患者舒張壓的影響,其中復方芪麻膠囊單獨或與西藥合用治療806例、對照治療720例高血壓病患者。復方芪麻膠囊治療后高血壓病患者舒張壓較對照組無顯著性差異(P0.05)。(四)對中醫(yī)證候積分的影響共13篇文獻均報道了復方芪麻膠囊對高血壓病患者癥狀積分的的影響,復方芪麻膠囊單獨或與西藥合用治療481例、對照組治療475例高血壓病患者。復方芪麻膠囊治療后高血壓病患者證侯積分較對照組有顯著降低(P0.01)。(五)不良反應共16篇文獻報道了復方芪麻膠囊在治療過程發(fā)生的不良反應,其中2篇文獻報道了口干,未具體說明例數(shù);5篇文獻報道了 9例患者出現(xiàn)干咳;1篇文獻報道出現(xiàn)腹痛腹瀉,未具體說明例數(shù);8篇文獻報道在整個研究過程中無不良反應發(fā)生。16篇報道中,復方芪麻膠囊單獨或與西藥合用治療520例、對照組治療503例高血壓病患者。復方芪麻膠囊治療后高血壓病患者不良反應發(fā)生率較對照組有顯著性減少(P0.05)。結(jié)論:1.與對照組比較,復方芪麻膠囊可顯著改善高血壓病患者治療的總體臨床療效。2.與對照組比較,復方芪麻膠囊可顯著降低高血壓病患者收縮壓,但對舒張壓作用不明顯。3.與對照組比較,復方芪麻膠囊治療后高血壓病患者證侯療效較對照組有顯著改善,復方芪麻膠囊可顯著降低高血壓病患者癥狀積分。4.與對照組比較,復方芪麻膠囊發(fā)生干咳或微咳等不良反應的發(fā)生率較低。第二部分實驗研究目的:觀察復方芪麻膠囊對自發(fā)性高血壓大鼠收縮壓、血管內(nèi)皮舒縮因子—N0、ET-1、AngⅡ、ACE、ACE2、Ang(1-7)血清含量水平,頸動脈Ⅰ型、Ⅲ型膠原蛋白在自發(fā)性高血壓大鼠頸動脈中的表達,及ACE2-Ang(1-7)-Mas-ERK通路中各信號分子含量在心肌組織中表達的影響,探討復方芪麻膠囊對高血壓內(nèi)皮源性血管活性因子釋放的調(diào)節(jié),以及對高血壓進程中造成的頸動脈血管重構、心室重構的改善作用,為中醫(yī)藥在高血壓領域的臨床應用提供可靠的依據(jù)。方法:50只SHR大鼠,適應性喂養(yǎng)1周后,稱重,根據(jù)體重隨機將大鼠分為5組,即SHR組(蒸餾水,10ml/Kg/d)、厄貝沙坦膠囊組(厄貝沙坦膠囊,13.5mg/Kg/d)、厄貝沙坦膠囊+復方芪麻組(厄貝沙坦膠囊,13.5mg/Kg/d+復方芪麻膠囊,1.8576g/Kg/d)、芪麻低劑量組(復方芪麻膠囊,1.8576g/Kg/d)和芪麻高劑量組(復方芪麻膠囊,9.288g/Kg/d),每組各10只,雌雄各半。另外以10只WKY大鼠為正常對照組(蒸餾水,10ml/Kg/d)。分別將復方芪麻膠囊及厄貝沙坦膠囊配成溶液,每日灌胃一次,療程共為16周。各組大鼠在初次給藥前、給藥后每隔2周采用美國C0DA-2大鼠無創(chuàng)鼠尾血壓測量系統(tǒng)進行血壓監(jiān)測。干預結(jié)束后,各組大鼠禁食24小時后稱重,用10%水合氯醛進行大鼠腹腔麻醉(0.3ml/100g),完全麻醉后將大鼠仰臥固定于鼠臺上,用75%酒精消毒大鼠腹部皮膚,用組織剪迅速剪開腹腔,暴露腹主動脈,利用采血針從腹主動脈進行采血,血液標本靜置后放入離心機中,以3000rpm/min速度離心10min,離心后小心吸取上層淡黃色透明液體(血漿),裝入標記好的EP管中,置于—70℃冰箱凍存?zhèn)溆?用ELISA法檢測SHR血清N0、ET-1、AngⅡ、ACE、ACE2、Ang(1-7)含量;取血結(jié)束后用組織剪迅速剪開胸腔,充分暴露心臟,取左心室置于甲醛溶液中固定以行病理HE染色,取心臟組織約200mg裝入EP管中,置于—70℃冰箱凍存以備Western Blot檢測pERK1/2蛋白水平表達,實時熒光定量PCR(qRT-PCR)檢測ACE、ACE2及Mas mRNA水平;充分暴露并完全分離出頸動脈,除去血管周圍組織,剪下血管并置于預冷的生理鹽水中進行沖洗,剪取約1cm的頸動脈置于甲醛溶液中固定行病理HE染色及免疫組化檢測用,剩余的血管裝入EP管中,置于—70℃冰箱凍存以備后期檢測使用。結(jié)果:(一)復方芪麻膠囊對SHR大鼠收縮壓水平的影響:1.治療前:SHR組、厄貝沙坦膠囊組、厄貝沙坦膠囊組+芪麻組、芪麻低劑量組及芪麻高劑量組SBP均高于WKY組,有顯著性差異(P0.01);SHR組、厄貝沙坦膠囊組、厄貝沙坦膠囊組+芪麻組、芪麻低劑量組、芪麻高劑量組,各組間兩兩比較,SBP水平無差異,(P0.05),具有可比性。2.治療后:第2周時,厄貝沙坦膠囊組血壓開始下降,與芪麻低劑量組比較,有顯著性差異(P0.05);與SHR組相比,厄貝沙坦膠囊組、厄貝沙坦膠囊組+芪麻組、芪麻低劑量組及芪麻高劑量組SBP水平無顯著變化,(P0.05);用藥4周、6周后與SHR組相比,厄貝沙坦膠囊組、厄貝沙坦膠囊組+芪麻組、芪麻低劑量組及芪麻高劑量組SBP水平無顯著變化(P0.05)。用藥8周、10周、12周后厄貝沙坦膠囊組、厄貝沙坦膠囊組+芪麻組SBP水平降低,與SHR組相比有統(tǒng)計學意義(P0.05)。用藥14周、16周時與SHR組相比,厄貝沙坦膠囊組、厄貝沙坦膠囊組+芪麻組、芪麻高劑量組SBP水平顯著降低,有顯著性差異(P0.05)。3.與治療前相比:厄貝沙坦膠囊組,第2周時SBP出現(xiàn)下降,有顯著性差異(P0.05),第4周、6周SBP無顯著改變(P0.05),第8周后,SBP出現(xiàn)明顯降低,有顯著性差異(P0.01);厄貝沙坦膠囊組+芪麻組,從第8周開始SBP出現(xiàn)顯著下降(P0.01);芪麻高劑量組,從第10周開始SBP出現(xiàn)下降(P0.05或P0.01);芪麻低劑量組則無顯著改變(P0.05)。(二)復方芪麻膠囊對SHR大鼠血清中N0、ET-1、AngⅡ、ACE水平的影響1.血清N0:與WKY組相比,SHR組血清N0水平低于WKY組,有顯著性差異(P0.01);與SHR組相比,厄貝沙坦膠囊組、厄貝沙坦膠囊組+芪麻組、芪麻高劑量組血清NO水平升高,有顯著性差異(P0.01或P0.05)。2.血清ET-1:與WKY組相比,SHR組血清ET-1水平明顯升高,有顯著性差異(P0.01);與SHR組相比,厄貝沙坦膠囊組+芪麻組血清ET-1水平明顯下降,有顯著性差異(P0.01);芪麻高劑量組血清ET-1水平也下降明顯,有顯著性差異(P0.05)。3.血清ACE:與WKY組相比,SHR組血清ACE水平升高,有顯著性差異(P0.05);與SHR組相比,芪麻高劑量組血清ACE水平顯著降低,有顯著性差異(P0.05)。4.血清AngⅡ:與WKY組相比,SHR組血清AngⅡ濃度升高,有顯著性差異(P0.01);與SHR組相比,厄貝沙坦膠囊組、厄貝沙坦膠囊組+芪麻組、芪麻低劑量組、芪麻高劑量組AngⅡ水平明顯下降,有顯著性差異(P0.05)。(三)復方芪麻膠囊對SHR大鼠血管重構的影響1.各組大鼠心肌病理形態(tài)學的改變:經(jīng)HE染色后觀察,WKY組頸動脈內(nèi)膜光滑,內(nèi)皮細胞完整,無脫落,中膜平滑肌細胞排列整齊,無細胞增生;SHR組頸動脈內(nèi)膜不光滑,內(nèi)皮細胞可見部分脫落,中膜平滑肌細胞肥大增生,排列不規(guī)則;厄貝沙坦組、厄貝沙坦+芪麻組可見頸動脈內(nèi)皮光滑,無內(nèi)皮細胞脫落,細胞排列規(guī)則,未見平滑肌細胞增生;芪麻低劑量組、芪麻高劑量組頸動脈內(nèi)皮細胞偶有脫落,中膜平滑肌細胞排列整齊;彈性纖維排列有序。2.各組大鼠頸動脈Ⅰ型膠原蛋白表達:WKY組`型膠原蛋白表達主要在中膜平滑肌胞漿內(nèi),表達處于正常狀態(tài);與WKY組相比,SHR組Ⅰ型膠原蛋白表達顯著上升(P0.05);與SHR組相比,厄貝沙坦膠囊組、厄貝沙坦+芪麻組、芪麻膠囊低劑量組Ⅰ型膠原蛋白表達降低(P0.05)。3.各組頸動脈Ⅲ型膠原蛋白表達:與WKY組相比,SHR組Ⅲ型膠原蛋白表達顯著上升(P0.05);與SHR組相比,厄貝沙坦膠囊組、厄貝沙坦+芪麻組Ⅲ型膠原蛋白表達降低(P0.05),有顯著性差異。(四)復方芪麻膠囊對ACE2-Ang(1-7)-Mas-ERK信號通路的影響1.血清ACE2:與WKY組相比,SHR組血清ACE2水平降低,有顯著性差異(P0.01);與SHR組相比,厄貝沙坦膠囊組+芪麻組、芪麻高劑量組血清ACE2水平明顯升高,有顯著性差異(P0.05)。2.血清Ang(1-7):與WKY組相比,SHR組血清Ang(1-7)水平降低,有顯著性差異(P0.01);與SHR組相比,厄貝沙坦膠囊組、厄貝沙坦膠囊組+芪麻組、芪麻高劑量組血清Ang(1-7)水平明顯升高,有顯著性差異(P0.05)。3.pERK1/2蛋白水平表達:與WKY組相比,SHR組pERK1/2蛋白表達水平上升(P0.05);與SHR組相比,厄貝沙坦膠囊組、厄貝沙坦+芪麻組、芪麻高劑量組pERK1/2蛋白的表達水平顯著降低(P0.05)。4.ACE mRNA水平表達:與WKY組相比,SHR組ACE mRNA表達顯著上升(P0.01);與SHR組相比,厄貝沙坦膠囊組、芪麻高劑量組ACE mRNA表達水平顯著下降(P0.05)。5.ACE2mRNA水平表達:與WKY組相比,SHR組ACE2mRNA表達降低(P0.05);與SHR組相比,厄貝沙坦膠囊+芪麻組ACE2 mRNA表達水平上升(P0.05)。6.Mas mRNA水平表達:與WKY組相比,SHR組Mas mRNA表達顯著降低(P0.01);與SHR組相比,厄貝沙坦膠囊組、厄貝沙坦+芪麻組、芪麻高劑量組Mas mRNA表達水平上升(P0.05)。7.各組大鼠心肌病理形態(tài)學的改變:各組大鼠心肌組織經(jīng)HE染色后,置于光鏡下觀察,WKY組大鼠心肌細胞排列規(guī)則,大小正常,纖維、胞漿染色均勻;SHR組部分心肌排列紊亂、斷裂,部分心肌細胞肥大,胞漿染色加深;厄貝沙坦膠囊組、厄貝沙坦+芪麻組可見心肌細胞無明顯肥大,細胞排列整齊;芪麻低劑量組、芪麻高劑量組心肌細胞尚排列整齊,心肌細胞肥大減輕。結(jié)論:1.復方芪麻膠囊高劑量可降低自發(fā)性高血壓大鼠收縮壓。2.復方芪麻膠囊能夠上調(diào)SHR血清中NO水平,降低血清中ET-1、AngⅡ、ACE水平。3.復方芪麻膠囊高劑量組及復方芪麻膠囊聯(lián)合西藥組可降低頸動脈Ⅰ型、Ⅲ型膠原蛋白表達。4.高劑量復方芪麻膠囊、復方芪麻膠囊聯(lián)合西藥組均可上調(diào)SHR大鼠血清中ACE2、Ang(1-7)水平。5.復方芪麻膠囊聯(lián)合西藥可增強SHR大鼠心肌組織中ACE2mRNA表達;復方芪麻膠囊聯(lián)合西藥組、高劑量復方芪麻膠囊可提高SHR心肌組織中Mas mRNA表達;復方芪麻膠囊低、高劑量對ACE mRNA表達無優(yōu)勢。6.高劑量復方芪麻膠囊可降低SHR大鼠心肌組織中pERK1/2蛋白的表達。
[Abstract]:......
【學位授予單位】：廣州中醫(yī)藥大學
【學位級別】：博士
【學位授予年份】：2017
【分類號】：R259

【參考文獻】

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本文編號：1645626