本文關(guān)鍵詞：UGT1A9多態(tài)性對(duì)丙泊酚靶控輸注藥效學(xué)及單次注射藥動(dòng)學(xué)的影響，由筆耕文化傳播整理發(fā)布。

ＡｔｈｅｓｉｓｓｕｂｍｉｔｔｅｄｔｏＺｈｅｎｇｚｈｏｕＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙ

ｆｏｒｔｈｅｄｅｇｒｅｅｏｆＭａｓｔｅｒ

ＡｓｓｏｃｉａｔｉｏｎｏｆＵＧＴ１Ａ９ＧｅｎｅＰｏｌｙｍｏｒｐｈｉｓｍｓｗｉｔｈＰｒｏｐｏｆｏｌ

ＰｈａｒｍａｃｏｄｙｎａｍｉｃｓｏｆＴａｒｇｅｔ－ＣｏｎｔｒｏｌｌｅｄＩｎｆｕｓｉｏｎａｎｄ

ＰｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃｓｏｆＳｉｎｇｌｅＩｎｊｅｃｔｉｏｎ

ＢｙＤａｎｄａｎＴｉａｎ

Ｓｕｐｅｒｖｉｓｏｒ：Ｐｒｏｆ．ＷｅｉＺｈａｎｇ

Ａｎｅｓｔｈｅｓｉｏｌｏｇｙ

ＴｈｅＦｉｒｓｔＡｆｆｉｌｉａｔｅｄＨｏｓｐｉｔａｌｏｆＺｈｅｎｇｚｈｏｕＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙＯｃｔｏｂｅｒ．２０１２

原創(chuàng)性聲明

本人鄭重聲明：所呈交的學(xué)位論文，是本人在導(dǎo)師的指導(dǎo)下，獨(dú)立進(jìn)行研究所取得的成果。除文中已經(jīng)注明引用的內(nèi)容外，本論文不包含任何其他個(gè)人或集體已經(jīng)發(fā)表或撰寫(xiě)過(guò)的科研成果。對(duì)本文的研究作出重要貢獻(xiàn)的個(gè)人和集體，均已在文中以明確方式標(biāo)明。本聲明的法律責(zé)任由本人承擔(dān)。

學(xué)位論文作者：、刪日期：為蛑ｆ≯月７Ｅｔ

學(xué)位論文使用授權(quán)聲明

本人在導(dǎo)師指導(dǎo)下完成的論文及相關(guān)的職務(wù)作品，知識(shí)產(chǎn)權(quán)歸屬鄭州大學(xué)。根據(jù)鄭州大學(xué)有關(guān)保留、使用學(xué)位論文的規(guī)定，同意學(xué)校保留或向國(guó)家有關(guān)部門(mén)或機(jī)構(gòu)送交論文的復(fù)印件和電子版，允許論文被查閱和借閱；本人授權(quán)鄭州大學(xué)可以將本學(xué)位論文的全部或部分編入有關(guān)數(shù)據(jù)庫(kù)進(jìn)行檢索，可以采用影印、縮印或者其他復(fù)制手段保存論文和匯編本學(xué)位論文。本人離校后發(fā)表、使用學(xué)位論文或與該學(xué)位論文直接相關(guān)的學(xué)術(shù)論文或成果時(shí)，第一署名單位仍然為鄭州大學(xué)。保密論文在解密后應(yīng)遵守此規(guī)定。

學(xué)位論文作者：岬傅馮日期：Ⅺ≯年，≯月／日

中文摘要

ＵＧＴｌＡ９多態(tài)性對(duì)丙泊酚靶控輸注藥效學(xué)及單次注

射藥動(dòng)學(xué)的影響

博士研究生：

導(dǎo)田丹丹師：張衛(wèi)教授

鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院麻醉科

河南鄭州４５００５２

摘要

研究背景及目的

丙泊酚（ｐｒｏｐｏｆ０１）是一臨床應(yīng)用廣泛的速效強(qiáng)效靜脈麻醉鎮(zhèn)靜藥物，其具有諸多優(yōu)點(diǎn)：誘導(dǎo)迅速平穩(wěn)、體內(nèi)代謝速度快、停藥后蘇醒快、安全范圍較大、不良反應(yīng)少等，已經(jīng)成為全球用量最大的成人臨床麻醉和ＩＣＵ鎮(zhèn)靜的靜脈麻醉藥。但文獻(xiàn)報(bào)道其鎮(zhèn)靜效應(yīng)及藥代動(dòng)力學(xué)存在較大的個(gè)體差異，代謝酶等遺傳因素的改變可以影響藥物的藥代動(dòng)力學(xué)及藥效動(dòng)力學(xué)，而鎮(zhèn)靜藥物臨床鎮(zhèn)靜效應(yīng)的個(gè)體差異可能就是受其代謝酶基因多態(tài)性的影響。本研究的目的是分析尿苷二磷酸葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶（ＵＤＰ．ｇｌｕｃｕｒｏｎｏｓｙｌｔａｎｓｆｅｒａｓｅ，ＵＧＴｓ）基因１Ａ９多態(tài)性對(duì)良性乳腺腫塊切除術(shù)女性患者停止靶控輸注丙泊酚后，患者意識(shí)恢復(fù)期丙泊酚鎮(zhèn)靜效應(yīng)個(gè)體差異的影響，以及對(duì)單次靜脈注射丙泊酚后藥代動(dòng)力學(xué)的影響，為臨床麻醉提供合理的用藥方案，為實(shí)現(xiàn)以基因?yàn)閷?dǎo)向的個(gè)體化用藥提供實(shí)驗(yàn)依據(jù)。方法

中文摘要

１．研究對(duì)象與分組

選擇１５０例于鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院擇期行良性乳腺腫塊切除手術(shù)女性患者，ＡＳＡ分級(jí)：Ｉ或ＩＩ級(jí)，年齡在２０．５０歲之間，體重指數(shù)范ｍ０＋２０％）。術(shù)前常規(guī)檢查心、肝、肺、腎功能均無(wú)異常，排除標(biāo)準(zhǔn)：有吸煙史、酗酒史、精神病及癲癇病史、糖尿病、甲亢、內(nèi)分泌功能紊亂、嚴(yán)重心血管系統(tǒng)疾病、腎臟病、肝臟病史、近期使用過(guò)肝藥酶誘導(dǎo)劑或抑制劑、長(zhǎng)期服用鎮(zhèn)靜催眠藥物的患者。根據(jù)ＵＧＴｌＡ９基因型檢測(cè)結(jié)果將患者分為野生型純合子、突變型雜合子和突變型純合子三組。此研究設(shè)計(jì)方案通過(guò)了鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院倫理委員會(huì)的批準(zhǔn)，患者了解本試驗(yàn)過(guò)程并均簽署知情同意書(shū)后納入該試驗(yàn)。

２．麻醉方法

２．１藥效學(xué)部分

本試驗(yàn)中納入的所有患者均采用統(tǒng)一的靜脈麻醉方法，丙泊酚應(yīng)用靶控輸注（ＴＣＩ）給藥模式，麻醉誘導(dǎo)：丙泊酚ＴＣＩ血漿靶控濃度為３ｐｇ／ｍｌ，待患者意識(shí)消失后靜脈注射瑞芬太尼和順式阿曲庫(kù)銨，置入喉罩并機(jī)械通氣；麻醉維持：術(shù)中所有患者均以丙泊酚血漿靶控濃度３｝ｔｇ／ｍｌ，持續(xù)靜脈輸注瑞芬太尼和間斷靜脈注射順式阿曲庫(kù)銨；在手術(shù)結(jié)束前３０ｍｉｎ和５ｍｉｎ分別停用順式阿曲庫(kù)銨和瑞芬太尼，手術(shù)結(jié)束即刻停止丙泊酚的靶控輸注，同時(shí)靜脈注射阿托品和新斯的明進(jìn)行肌松藥的拮抗，并對(duì)患者進(jìn)行丙泊酚鎮(zhèn)靜效應(yīng)的評(píng)估，待患者神志清醒并且自主呼吸恢復(fù)良好后拔除喉罩。

２．２藥動(dòng)學(xué)部分

所有患者采用統(tǒng)一的全憑靜脈麻醉方法，麻醉誘導(dǎo)：３０例患者于２０ｓ內(nèi)恒速靜脈推注丙泊酚２ｍｇ?ｋｇ１、瑞芬太尼１．５９９?ｋ百１、順阿曲庫(kù)銨０．１５ｍｇ?ｋ９１待患者意識(shí)消失并且肌肉松弛良好后，置入喉罩進(jìn)行機(jī)械通氣管理，維持患者的呼氣末二氧化碳分壓在３５＂～４５ｍｍＨｇ范圍內(nèi)波動(dòng)；麻醉維持：持續(xù)吸入１％～２％七氟烷，持續(xù)輸注瑞芬太尼０．２～０。３９９?ｋ９１，依麻醉深淺隨時(shí)調(diào)整維持麻醉藥物劑量以確保所有患者術(shù)中生命體征平穩(wěn)。術(shù)畢及時(shí)停藥和進(jìn)行肌松藥的拮抗。檢測(cè)患者ＵＧＴｌＡ９基因型，分別分為ＵＧＴｌＡ９１３９９Ｃ／Ｃ（野生型純合子）１３９９Ｃ／ＴＩＩ

中文摘要

（突變型雜合子）１３９９Ｔ／Ｔ（突變型純合子）；．１８１８Ｔ廠ｒ（野生型純合子）．１８１８ｃ／ｒ（突變型雜合子）．１８１８Ｃ／Ｃ（突變型純合子）；．１８８７聊（野生型純合子）．１８８７Ｔ／Ｇ（突變型雜合子）．１８８７Ｇ／Ｇ（突變型純合子）。

丙泊酚鎮(zhèn)靜效應(yīng)的評(píng)價(jià)

評(píng)估并記錄停止靶控輸注丙泊酚至患者警覺(jué)．鎮(zhèn)靜評(píng)分（ＯＡＭＳ）達(dá)到４分的時(shí)間、效應(yīng)室濃度和ＢＩＳ值，患者意識(shí)恢復(fù)時(shí)（ＢＩＳ＞８０）的時(shí)間和效應(yīng)室濃度，以此作為評(píng)價(jià)停止丙泊酚靶控輸注后意識(shí)恢復(fù)期患者鎮(zhèn)靜效應(yīng)的指標(biāo)。４．基因型檢測(cè)

術(shù)前采集患者靜脈血樣ｌｍｌ，于一周內(nèi)應(yīng)用ＤＮＡ提取試劑盒提取患者的基因組ＤＮＡ，而后采用聚合酶鏈反應(yīng)（ｐｏｌｙｍｅｒａｓｅｃｈａｉｎｒｅａｃｔｉｏｎ，ＰＣＲ）及直接測(cè)序技術(shù)，對(duì)ＵＧＴｌＡ９Ｄ９９Ｃ＞Ｔ、．１８１８Ｔ＞Ｃ、．１８８７Ｔ＞Ｇ多態(tài)性位點(diǎn)進(jìn)行檢測(cè)分析。５．血標(biāo)本采集

藥效學(xué)部分，停止丙泊酚靶控輸注后，于患者ＢＩＳ升至８０時(shí)經(jīng)對(duì)側(cè)肘靜脈抽取血樣３ｍｌ，藥動(dòng)學(xué)部分，于丙泊酚單次靜脈注射后采集患者血樣，采血時(shí)間分別為：１、３、５、１０、１５、３０、４５、６０、９０、１２０、２４０和３６０ｍｉｎ經(jīng)給藥對(duì)側(cè)肘靜脈抽取血樣３ｍｌ，ＥＤＴＡ抗凝后３０００ｒ／ｍｉｎ離，ｌ二，１０ｍｉｎ，抽取上層血漿２ｍｌ保存在ＥＰ管內(nèi)，凍存于．８０℃冰箱待測(cè)，采用高效液相色譜熒光法檢測(cè)血漿中的丙泊酚濃度。本實(shí)驗(yàn)應(yīng)用由中國(guó)藥理學(xué)會(huì)專(zhuān)業(yè)委員會(huì)編制的ＤＡＳ藥動(dòng)學(xué)軟件處理丙泊酚血藥濃度．時(shí)間數(shù)據(jù)，選擇最佳房室模型，，繪制曲線并求得藥動(dòng)學(xué)參數(shù)。統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用ＳＰＳＳｌ７．０軟件分析本研究的實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)，以均數(shù)４－標(biāo)準(zhǔn)差（ｘ±ｓ）表示計(jì)量資料，以ｆ檢驗(yàn)檢測(cè)等位基因和基因型分布是否符合Ｈａｒｄｙ－Ｗｅｉｎｂｅｒｇ平衡；＃檢驗(yàn)或Ｆｉｓｈｅｒ’Ｓ精確概率法檢測(cè)不同種族間基因多態(tài)性的分布差異；采用單因素方差分析（ＡＮＯＶＡ）多組問(wèn)數(shù)據(jù)，采用ＬＳＤ法用于各組間比較。為排除混雜因素的影響，代謝酶不同基因型組問(wèn)丙泊酚鎮(zhèn)靜效應(yīng)的比較采用協(xié)方差分析。ＩＩＩ

  本文關(guān)鍵詞：UGT1A9多態(tài)性對(duì)丙泊酚靶控輸注藥效學(xué)及單次注射藥動(dòng)學(xué)的影響，由筆耕文化傳播整理發(fā)布。