發(fā)布時間：2017-11-24 18:11

  本文關(guān)鍵詞：格列本脲延長低溫對大鼠腦局灶缺血再灌注損傷的治療時間窗

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【摘要】：在全世界范圍內(nèi),缺血性腦卒中是一種高致死率和高致殘率的疾病。盡管有最優(yōu)內(nèi)科保守治療,但大腦中動脈梗死的死亡率仍然居高不下(41-79%),其中主要的死亡原因為：血腦屏障破壞導(dǎo)致的占位性腦腫脹、繼發(fā)性顱內(nèi)高壓以及腦疝發(fā)生。然而目前尚無任何被臨床證實有效的藥物能夠減輕血腦屏障破壞導(dǎo)致的血管源性腦水腫。迄今為止,去骨瓣減壓術(shù)是拯救急性期腦水腫高發(fā)患者生命的最重要治療手段,它的原理在于去除部分顱骨以降低顱內(nèi)壓和緩解顱骨對持續(xù)腫脹的腦組織的壓迫。然而,該治療措施并不能明顯減輕腦組織水腫,且存在較多的副作用。有研究數(shù)據(jù)表明,接受手術(shù)的患者6個月死亡率高達31%；而在幸存者中有17%為重度殘疾,22%最終成為植物狀態(tài)�；颊吣挲g也是影響手術(shù)預(yù)后的重要因素,老齡患者(60歲以上)接受去骨瓣手術(shù)后預(yù)后更差。因此,尋找一種能有效減輕血腦屏障破壞以及腦水腫的神經(jīng)保護劑具有十分重要的臨床價值。學(xué)界針對缺血性腦卒中的發(fā)病機制做了大量深入的研究,并且對有潛在價值的神經(jīng)保護劑進行了篩選,包括麻醉鎮(zhèn)靜藥物、抗癲癇藥物、抗炎癥細(xì)胞因子等,但最終都被臨床試驗證明無效。作用靶點過于單一且無法透過血腦屏障而在腦內(nèi)達到有效濃度等因素可能是目前臨床研究中神經(jīng)保護劑無效的主要原因。治療性低溫作為一種非藥物干預(yù)措施,能夠作用于缺血級聯(lián)反應(yīng)中的多個靶點從而發(fā)揮神經(jīng)保護作用,被認(rèn)為是最有效的神經(jīng)保護治療手段之一。因此,低溫的腦保護作用受到人們廣泛的關(guān)注。Fay等研究報道,經(jīng)過低溫治療后,重癥腦損傷患者神經(jīng)功能預(yù)后得到顯著改善。研究顯示,給予低溫32℃治療后,腦梗死面積由常溫組的211mm2降至17mm2。COOL AID臨床系列研究證實了治療性低溫與靜脈溶栓藥物聯(lián)用的可行性和安全性。2014年歐洲開展了一項大型多中心、前瞻性的隨機對照研究(EuroHYP-1),旨在進一步驗證低溫在缺血性卒中的治療價值,以及比較治療性低溫聯(lián)合最優(yōu)藥物治療與單純最優(yōu)藥物治療療效的比較。低溫被認(rèn)為是治療缺血性腦卒中最有前景的治療措施之一,但其治療效果與啟動時間密切相關(guān)：低溫治療缺血性腦卒中效果具有時間窗效應(yīng)。目前觀點認(rèn)為,腦缺血發(fā)生后應(yīng)該立即啟動低溫治療以達到最優(yōu)治療效果,然而現(xiàn)實情況則是患者發(fā)生缺血性卒中后并不能立即接受低溫治療。主要原因為：1)低溫治療需要復(fù)雜儀器設(shè)備以及嚴(yán)密的床旁檢測：2)由于目前低溫治療只能在醫(yī)院內(nèi)實施,患者卒中后往往不能在短時間內(nèi)趕到醫(yī)院,因此從卒中開始到低溫啟動的時間間隔是不可避免的,而正是這個時間間隔可能導(dǎo)致低溫療效的降低。有資料顯示,患者從卒中開始到接受低溫治療至少需要2-3小時以上。不可避免的時間間隔耽誤了患者接受低溫治療的最佳時機,從而對患者的生命以及預(yù)后都將會產(chǎn)生重大的影響。因此,尋找一個切合臨床實際情況且有效的措施延長低溫的治療時間窗,同時探討延長低溫治療時間窗的可能機制,對提高低溫的療效和應(yīng)用范圍,都具有十分重要的臨床意義�；请孱愂荏w1-瞬時受體電位M4 (SUR1-TRPM4)是近年來發(fā)現(xiàn)的一個離子通道,由SUR1受體(調(diào)節(jié)亞基)與4個TRPM4亞基共同組成的異聚體。正常條件下,該通道在大腦組織中的表達量極低。腦組織缺血缺氧后,該通道在神經(jīng)元細(xì)胞、星形膠質(zhì)細(xì)胞、小膠質(zhì)細(xì)胞以及腦微血管內(nèi)皮細(xì)胞中的表達量迅速上升,其在內(nèi)皮細(xì)胞中的表達量上升最為明顯。細(xì)胞內(nèi)ATP的耗竭以及鈣離子的濃度升高可導(dǎo)致SUR1-TRPM4通道的開放,導(dǎo)致細(xì)胞外大量Na+流入細(xì)胞內(nèi),進而Cl-和水大量隨著進入細(xì)胞內(nèi)。細(xì)胞內(nèi)過多的Na+和水可導(dǎo)致細(xì)胞發(fā)生腫脹,最終壞死。微血管內(nèi)皮細(xì)胞和腦星形膠質(zhì)細(xì)胞是血腦屏障最為重要的組成結(jié)構(gòu),其發(fā)生腫脹甚至壞死都將導(dǎo)致血腦屏障通透性升高和破壞。在缺血再灌注的情況下,血腦屏障的破壞導(dǎo)致血管源性腦水腫,甚至出現(xiàn)更為嚴(yán)重的情況----出血轉(zhuǎn)化。目前多項動物實驗與臨床試驗提示SUR1-TRPM4阻滯劑格列本脲能夠減輕缺血再灌注引起的腦損傷,在腦功能保護中具有重要作用。格列本脲能減輕MCAO大鼠受損半球腫脹程度(21%降至8%),減少腦梗死面積(下降了40%),降低24小時的死亡率(從67%降至5%)。此外,格列本脲在改善神經(jīng)功能評分以及保護大腦皮層與白質(zhì)方面均優(yōu)于去骨瓣減壓術(shù)。一項回顧性分析研究中發(fā)現(xiàn),伴有2型糖尿病的缺血性卒中患者,服用磺脲類藥物相比未服藥的患者,入院后的NIHSS評分更低,出院后隨訪的Rankin評分更低。最近一個小樣本的臨床研究報道,格列本脲能夠有效地減輕缺血性卒中后腦水腫與腦梗死面積；每日3 mg的常規(guī)用量未導(dǎo)致低血糖等不良反應(yīng),顯示出良好的耐受性。隨后,Simard等研究發(fā)現(xiàn)格列本脲的有效時間窗長達卒中后10小時。Kimberly等也做了進一步的研究,采用了核磁共振方法證實該藥能夠減輕缺血后血管源性水腫。藥物聯(lián)合低溫治療是提高低溫療效的一個切實可行的治療措施。尤其當(dāng)腦缺血發(fā)生后,低溫不能及時啟動,藥物神經(jīng)保護劑有可能延長低溫的治療時間窗。Green等使用NMDA拮抗劑(MK-801)聯(lián)合延遲低溫治療腦缺血再灌注損傷,6周后檢測神經(jīng)功能顯示該聯(lián)合治療措施具有長期保護作用。Dietrich等報道,抗炎癥細(xì)胞因子----白細(xì)胞介素10(IL-10)聯(lián)合延遲低溫治療腦缺血同樣具有長期保護效應(yīng)。Liu等發(fā)現(xiàn)托吡酯能夠延長低溫治療新生大鼠缺血缺氧性腦病的時間窗。此外,Lee等研究發(fā)現(xiàn),阿托伐他汀能夠延長低溫對大鼠腦局灶缺血再灌注損傷的治療時間窗。格列本脲和治療性低溫均能減輕腦缺血再灌注損傷,而且兩者在作用機制相輔相成：1)格列本脲能夠阻滯SUR1受體開放從而減輕腦水腫以及抑制腦細(xì)胞腫脹性壞死；能夠抑制缺血再灌注后TNF-a的表達；2)治療性低溫能夠減少細(xì)胞內(nèi)ATP的耗竭、減少細(xì)胞鈣離子超載從而減少通道的開放；此外低溫能夠抑制炎癥因子的釋放以及抑制氧化應(yīng)激損傷。這為格列本脲與治療性低溫的聯(lián)合提供了理論依據(jù)。除上述理論依據(jù)外,本課題組開展了前期研究工作：①體外實驗,格列本脲聯(lián)合低溫能夠顯著提高神經(jīng)元活性；②體內(nèi)實驗,格列本脲聯(lián)合低溫對大鼠腦缺血缺氧損傷具有更強的保護作用。在此基礎(chǔ)上,本課題組提出以下假說：格列本脲能夠延長低溫對大鼠局灶性缺血再灌注損傷的治療時間窗。為了驗證上述假說是否成立,我們課題組進行了以下實驗研究。一、確定低溫對大鼠腦局灶性缺血再灌注損傷的治療時間窗1.背景和目的：低溫是一種治療缺血性卒中很有前景的非藥物措施,能夠減輕腦水腫,減小梗塞體積以及改善神經(jīng)功能評分。然而,低溫的治療效果受到啟動時間窗的影響。大腦缺血后啟動低溫的時間越快,其達到的效果越好,因此低溫存在治療的時間窗。本研究旨在確立低溫的治療時間窗,為后續(xù)研究格列本脲能否延長低溫治療時間窗作鋪墊。2.實驗內(nèi)容和方法：(1)建立缺血3小時MCAO大鼠模型；(2)低溫干預(yù)方法：分別在缺血后0、2、4和6小時實施低溫治療,大鼠麻醉后置于4℃的環(huán)境中,約15分鐘左右肛溫降至33℃,隨后大鼠置于大鼠體溫維持墊上,體溫監(jiān)測探頭實時監(jiān)測,低溫狀態(tài)(33℃)持續(xù)維持約2小時。2小時低溫治療結(jié)束后予以緩慢復(fù)溫(以0.5℃/h復(fù)溫)至37℃。(3)在腦缺血24小時后,比較單純?nèi)毖獙φ战M與低溫組(不同時間點啟動低溫)的腦腫脹指數(shù)與梗死體積。3.實驗結(jié)果：單純?nèi)毖M大鼠腦腫脹指數(shù)為11.199%,延遲0h低溫組大鼠為4.304%(P0.001),延遲2h低溫組大鼠為5.109%(P0.001),延遲4h低溫組大鼠為7.799%(P0.05),這三組大鼠腦水腫指數(shù)均明顯小于單純?nèi)毖M。而與單純?nèi)毖M比較,延遲6h低溫組大鼠腦水腫指數(shù)為11.298%(P0.05),無明顯統(tǒng)計學(xué)意義。低溫能夠減輕MCAO大鼠的腦水腫(P0.001)。單純?nèi)毖M大鼠腦梗塞體積為40.434%,延遲0h低溫組大鼠為27.451%(P0.001),延遲2h低溫組大鼠為32.048%(P0.001),這三組大鼠腦水腫指數(shù)均明顯小于單純?nèi)毖M。而與單純?nèi)毖M比較,延遲4h低溫組大鼠為38.546%(P0.05)與延遲6h低溫組大鼠腦水腫指數(shù)為41.131%(P0.05),無明顯統(tǒng)計學(xué)差異。4.結(jié)論：低溫治療能夠有效地減輕缺血后腦水腫程度以及減少腦梗塞面積；低溫減輕缺血后腦水腫與減少腦梗死面積存在一定范圍的治療時間窗：在本實驗?zāi)Ｐ椭?低溫減輕腦水腫的治療時間窗為缺血后4小時內(nèi),而減少梗塞面積的治療時間窗為缺血后2小時。二、格列本脲增強延遲性低溫對大鼠腦局灶缺血再灌注損傷的治療效果1.背景和目的：低溫作為治療腦缺血最為有效的措施之一,其應(yīng)用受限于較短的時間窗。本課題組前期己研究證實了低溫治療MCAO大鼠確實存在時間窗效應(yīng),在此基礎(chǔ)上,本部分研究將證實格列本脲能否增強低溫抗腦水腫的效果以及延長低溫的治療時間窗。2.實驗內(nèi)容和方法：(1)建立缺血3小時MCAO大鼠模型；(2)低溫干預(yù)方法：分別在缺血后6、8和10小時實施低溫治療,大鼠麻醉后置于4℃的環(huán)境中,約15分鐘左右肛溫降至33℃,隨后大鼠置于大鼠體溫維持墊上,體溫監(jiān)測探頭實時監(jiān)測,低溫狀態(tài)(33℃)持續(xù)維持約2小時。2小時低溫治療結(jié)束后予以緩慢復(fù)溫(以0.5-C/h復(fù)溫)至37℃。(3)藥物干預(yù)方法：在缺血后立即給予腹腔注射格列本脲溶液(首劑10μg/kg,后續(xù)每6小時1.2mg,3次)。(4)在缺血后24消失,比較常溫溶媒組,格列本脲組,低溫組(單純低溫：分3組在缺血后6、8和10小時實施低溫治療)與聯(lián)合治療組(格列本脲加低溫：分3組在缺血后6、8和10小時實施低溫)腦腫脹指數(shù)、腦梗死面積、神經(jīng)功能評分與Evans Blue滲出量。3.實驗結(jié)果： 單純MCAO后腦腫脹指數(shù)為11.281%,使用延遲6小時低溫后,腦水腫指數(shù)為11.315%,兩組無明顯差異(P0.05)。單純使用格列本脲治療后,腦水腫指數(shù)降為7.685%(P0.001),而將低溫與藥物聯(lián)用后,腦水腫指數(shù)進一步降低為4.085%。顯然低溫與格列本脲聯(lián)用后減輕腦水腫效果明顯增強,優(yōu)于單用格列本脲(P0.001)和單用低溫組(P0.001)。MCAO后腦梗死體積為41.102%,使用延遲6小時低溫后,梗塞體積為41.814%(P0.05),兩組無明顯差異。單純使用格列本脲治療后,腦梗塞體積為39.200%(P0.05),而將兩者聯(lián)用后,梗塞體積降低為29.970%。顯然低溫與格列本脲聯(lián)用后減輕腦水腫效果明顯增強,優(yōu)于單用格列本脲(P0.001)和單用低溫組(P0.001)。神經(jīng)功能評分：常溫vehicle組神經(jīng)功能評分的中位數(shù)為10,平均為12.65；而延遲低溫組為10,平均為12.72,這兩組均屬于重度神經(jīng)功能損傷。格列本脲組為8,平均為9.57,屬于中度神經(jīng)功能損傷。聯(lián)合治療組神經(jīng)功能評分中位數(shù)為6,平均為6.83,屬于輕度神經(jīng)功能損傷。聯(lián)合治療組與Vehicle、單純延遲低溫以及單純格列本脲組相比較,均有統(tǒng)計學(xué)差異(P0.05)。Evans Blue滲出量檢測：假手術(shù)組兩側(cè)半球相比幾乎接近為1。皮質(zhì)層伊文斯蘭的滲出量比值(患側(cè)／對側(cè))：Vehicle組4.463倍,延遲低溫組4.438倍,格列本脲組2.919倍,而聯(lián)合治療組1.333倍,與Vehicle、單純延遲低溫以及單純格列本脲組相比較,均有統(tǒng)計學(xué)差異(P0.05)。紋狀體伊文斯蘭的滲出量比值(患側(cè)／對側(cè))：Vehicle組4.202倍,延遲低溫組4.174倍,格列本脲組3.589倍,而聯(lián)合治療組2.375倍(P0.05)。4.結(jié)論：格列本脲增強延遲低溫對缺血性腦卒中后腦水腫與腦梗塞體積的治療作用,即格列本脲能夠延長低溫的治療時間窗；格列本脲聯(lián)合低溫能夠進一步改善MCAO大鼠的神經(jīng)功能；格列本脲聯(lián)合低溫能夠有效地減輕MCAO損傷后血腦屏障破壞。三、格列本脲聯(lián)合延遲低溫能夠降低促炎癥因子的釋放1.背景和目的：SUR1通道阻滯劑格列本脲能夠延長低溫減輕缺血后腦水腫的時間窗,其聯(lián)合作用能夠改善缺血后神經(jīng)功能以及保護血腦屏障的完整性。本部分研究旨在觀察SUR1蛋白在MCAO后的表達改變,以及格列本脲與低溫聯(lián)合作用能否抑制促炎癥因子的釋放。2.實驗內(nèi)容和方法：采用免疫組織化學(xué)與Western blot方法,檢測MCAO大鼠腦組織SUR1的蛋白表達量；采用Western blot方法檢測MCAO后大鼠腦組織促炎癥因子的表達量。3.實驗結(jié)果：Western blot顯示正常組織僅有極低的SUR1表達量,而各實驗組缺血組織均有較高的表達量。各實驗組SUR1表達量無明顯差別。該結(jié)果提示,在缺血后的腦組織內(nèi)SUR1表達明顯升高。Western blot顯示正常組織僅有極低的炎癥因子表達量,而各實驗組缺血組織均有較高的表達量。其中格列本脲聯(lián)合延遲低溫組炎癥因子均低于其他各組。該結(jié)果提示,在缺血后的腦組織內(nèi)炎癥因子水平上升,格列本脲聯(lián)合延遲低溫可以降低炎癥因子水平。4.結(jié)論：SUR1在MCAO大鼠腦梗死區(qū)表達上升,各處理組的SUR1沒有明顯差異； 格列本脲聯(lián)合延遲低溫組可以抑制促炎癥因子釋放。小結(jié)：1、我們建立大鼠腦局部缺血3小時模型,在缺血開始后0、2、4、6小時予以低溫治療,從而探究低溫治療缺血性腦卒中的時間窗。結(jié)果發(fā)現(xiàn),在缺血后0、2、4小時啟動低溫能夠減輕腦水腫,而在缺血后0,2小時啟動低溫能夠減小梗塞體積。提示低溫治療腦缺血后損傷有時間窗效應(yīng)；2、基于前期低溫治療時間窗的基礎(chǔ)上,我們在缺血后立刻予以格列本脲并且在6、8、10小時時予以低溫聯(lián)合治療,旨在探究格列本脲是否能夠增強并延長低溫的治療效果。結(jié)果發(fā)現(xiàn),格列本脲組聯(lián)合缺血后6、8小時點低溫能夠有效減輕腦水腫與腦梗塞體積；格列本脲聯(lián)合缺血后6小時啟動低溫能夠有效改善神經(jīng)功能評分和減輕Evans Blue滲出。提示格列本脲能夠增強在腦缺血后6、8小時啟動低溫的療效；3、我們進一步驗證SUR1蛋白以及炎癥因子的表達量改變。結(jié)果顯示,腦缺血后SUR1受體表達量明顯升高；格列本脲聯(lián)合延遲低溫能夠顯著降低炎癥因子的水平,提示聯(lián)合治療發(fā)揮作用可能與炎癥因子的降低有關(guān)。
【學(xué)位授予單位】：南方醫(yī)科大學(xué)
【學(xué)位級別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2016
【分類號】：R743.3

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6 潘偉;CYP2C9基因多態(tài)性研究及與格列本脲代謝的關(guān)系[D];廣東藥學(xué)院;2007年

7 石英;復(fù)方二甲雙胍格列本脲片溶出度及生物等效性研究[D];第三軍醫(yī)大學(xué);2005年

8 馬蕊;格列本脲乳膠劑的研究[D];沈陽藥科大學(xué);2008年

9 張鵬;吲哚美辛和格列本脲在真菌中代謝物的分析研究[D];沈陽藥科大學(xué);2006年

10 吳歌;格列本脲二甲雙胍片健康人體藥動學(xué)和相對生物利用度研究[D];鄭州大學(xué);2006年

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本文編號：1223146