本文關(guān)鍵詞：TID-101自微乳化釋藥系統(tǒng)的研究

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【摘要】：“腦卒中”又稱“中風(fēng)”、“腦血管意外”,屬于急性腦血管疾病。近年來(lái),腦卒中的發(fā)病呈上升和年輕化的趨勢(shì),在我國(guó),缺血性腦卒中大約占所有腦卒中的80%,是局部腦組織因血液循環(huán)障礙、缺血、缺氧而發(fā)生的軟化壞死,及時(shí)、有效的治療措施是疾病預(yù)后的決定性因素。作為丙泊酚類似物二聯(lián)苯衍生物TID-101能在多種機(jī)制下對(duì)抗缺血性腦卒中損傷,更為重要的是不會(huì)導(dǎo)致意識(shí)喪失,因此其在多種缺血性腦卒中癥狀治療中具有重要的臨床應(yīng)用價(jià)值。但是,由于該化合物親脂性強(qiáng),水溶性差,故溶出是其吸收的限速過程之一,存在生物利用度差的問題,限制了藥物的進(jìn)一步研究與開發(fā)。目前解決這一問題的主要方法是脂質(zhì)遞送系統(tǒng),其中自(微)乳化釋藥系統(tǒng)(SEDDS或SMEDDS)是由油相、表面活性劑和助表面活性劑形成的均一混合物,在體外輕微振蕩或體內(nèi)胃腸道的蠕動(dòng)下,可立即形成水包油型藥物微乳,粒徑約小于150 nm,能有效改善溶出,并能通過各種機(jī)制增強(qiáng)藥物的口服吸收。本研究首先對(duì)TID-101的理化性質(zhì)及分析測(cè)定方法進(jìn)行了處方前研究,并應(yīng)用不同鏈長(zhǎng)(短鏈、中鏈、長(zhǎng)鏈)及不同含量(低、中、高)的甘油酯為油相制備了九種處方的TID-101自微乳制劑(SEDDS),并對(duì)以上處方制劑的制備工藝、乳化性能、體外消化脂解后的藥物分配、大鼠體內(nèi)生物利用度、大鼠淋巴轉(zhuǎn)運(yùn)吸收情況進(jìn)行了研究。第一部分本研究首先建立了候選化合物TID-101含量測(cè)定的HPLC分析方法,所選色譜柱為Agilent Eclipse XDB-C18(4.6×150mm,5μm),甲醇-水為流動(dòng)相,采用梯度洗脫,流速為1m L·min~(-1),柱溫為30℃,檢測(cè)波長(zhǎng)為265nm。該方法經(jīng)過方法學(xué)驗(yàn)證,在0.1~100μg·m L~(-1)的濃度范圍內(nèi),TID-101濃度與峰面積線性關(guān)系良好,回歸方程A=45.56C-16.16,r2=0.9993,檢測(cè)限為40 ng·m L-1,最低定量限為80ng·m L~(-1),結(jié)果表明采用選定的色譜條件測(cè)定TID-101樣品含量,峰形較好,專屬性好、靈敏度高,測(cè)定結(jié)果穩(wěn)定準(zhǔn)確。第二部分考察了TID-101的基本理化性質(zhì),測(cè)定了TID-101的溶解度、解離常數(shù)p Ka、油水分配系數(shù)lg P。結(jié)果表明,TID-101的水溶性較差(5.57±0.91)μg·m L-1脂溶性較好,p Ka為(10.12±0.63),lg P為7.37,TID-101在自微乳各種候選輔料中具有可觀的溶解度,并具有良好的相容性,符合制備自微乳制劑的各項(xiàng)條件。第三部分以TID-101為模型藥物,系統(tǒng)地研究了TID-101自微乳制劑的制備處方和工藝。首先選用Cremophor RH40為乳化劑,1,2-丙二醇為助乳化劑,沒食子酸丙酯為抗氧化劑,詳細(xì)考察了處方中油脂的種類(甘油酯,長(zhǎng)鏈C18、中鏈C8-C10、短鏈C2)對(duì)自微乳制劑自乳化區(qū)的影響。根據(jù)后續(xù)研究需要,選用上述三種甘油酯作為油相,并分別制備這三種鏈長(zhǎng)油脂低、中、高含量的TID-101 SEDDS制劑。以粒徑分布、穩(wěn)定性、乳化效率為主要評(píng)價(jià)指標(biāo),對(duì)以上不同處方制劑的體外特性作了進(jìn)一步評(píng)價(jià)。第四部分利用體外脂解動(dòng)態(tài)模型評(píng)價(jià)了九種制劑的消化速率以及經(jīng)胰脂酶消化后制劑對(duì)藥物增溶能力的變化(水性分散相及沉淀相藥物分配百分率)。在體外消化實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn),在快速消化期內(nèi),隨著油脂鏈長(zhǎng)的增加,SEDDS的消化速率減慢。經(jīng)過體外消化后,SEDDS對(duì)TID-101在水性分散相中的最終增溶能力隨著油脂碳鏈的增長(zhǎng)及含量的增加而增強(qiáng),其中高含量長(zhǎng)鏈脂)肪酸甘油酯組(LCT-Hig),TID-101在水性分散相中含量為(84.63±13.40)%,沉淀相(12.13±7.30)%。低含量短鏈脂肪酸甘油酯組(SCT-Low),TID-101在水性分散相中含量為(51.30±7.31)%,沉淀相(43.02±3.42)%,二者具有顯著性差異(p0.001)。第五部分首先建立了淋巴液中TID-101的HPLC含量測(cè)定方法以及大鼠血漿樣品中藥物濃度的LC-MS/MS測(cè)定方法。其中淋巴液采用甲基叔丁基醚對(duì)樣品進(jìn)行提取,利用HPLC進(jìn)行測(cè)定;血漿樣品采用甲醇沉淀蛋白的方法進(jìn)行處理,以乙腈-水為流動(dòng)相,采用ESI源以多反應(yīng)監(jiān)測(cè)(MRM)方式進(jìn)行負(fù)離子檢測(cè),用于定量分析的離子反應(yīng)為m/z 353.4→323.2(TID-101)和433.4→353.4(醋酸地塞米松,內(nèi)標(biāo))。將建立的方法應(yīng)用于大鼠口服TID-101自微乳的生物利用度及藥動(dòng)學(xué)研究。結(jié)果表明,TID-101在10~120000 ng·m L~(-1)內(nèi)呈良好的線性關(guān)系(r2=0.9996),日內(nèi)、日間精密度(RSD)均小于15%,回收率在83.89%~86.69%之間。應(yīng)用此法測(cè)試大鼠靜脈注射TID-101脂肪乳、口服原料藥及自微乳制劑后的血藥濃度。其中自微乳制劑共分為九組,分別為不同結(jié)構(gòu)(鏈長(zhǎng))及含量油脂的SEDDS處方(SCT Low,SCT Mid,SCT Hig;MCT Low,MCT Mid,MCT Hig;LCT Low,LCT Mid,LCT Hig),收集血漿樣品進(jìn)行LC-MS/MS測(cè)定后評(píng)價(jià)生物利用度。建立麻醉大鼠腸系膜淋巴管和十二指腸雙插管模型,通過十二指腸分別給予以上自微乳制劑以及原料藥混懸液,收集淋巴液進(jìn)行HPLC測(cè)定,評(píng)價(jià)油脂對(duì)TID-101 SEDDS的藥物淋巴轉(zhuǎn)運(yùn)情況的影響并分析淋巴轉(zhuǎn)運(yùn)對(duì)大鼠口服生物利用度的貢獻(xiàn)。結(jié)果表明,在九種SEDDS處方中,甘油酯的鏈長(zhǎng)是影響TID-101淋巴轉(zhuǎn)運(yùn)的關(guān)鍵因素,相同含量條件下,不同鏈長(zhǎng)油脂載體的淋巴轉(zhuǎn)運(yùn)的量順序?yàn)長(zhǎng)CT(C18)MCT(C8-C10)SCT(C2),并呈現(xiàn)顯著的劑量依賴性(HigMidLow)。對(duì)于不含油相的對(duì)照混懸液處方,TID-101吸收基本不通過淋巴轉(zhuǎn)運(yùn),而甘油酯含量較低的處方中淋巴轉(zhuǎn)運(yùn)同樣并不明顯,而在高劑量油脂組,淋巴轉(zhuǎn)運(yùn)對(duì)提高口服生物利用度的貢獻(xiàn)較大。本研究結(jié)果表明,與口服原料藥混懸液相比,利用TID-101自微乳制劑能有效提高其大鼠口服生物利用度,其中自微乳處方中的油相的鏈長(zhǎng)及含量對(duì)生物利用度的影響顯著,在保證自微乳系統(tǒng)穩(wěn)定的前提下,選用高含量的長(zhǎng)鏈脂肪酸甘油酯(C18)作為自微乳制劑中的油相,不僅能有效減少藥物在胃腸道的消化、析出,而且能提高藥物通過淋巴轉(zhuǎn)運(yùn)吸收,避免肝臟首過效應(yīng)。結(jié)合候選化合物TID-101理化性質(zhì)特點(diǎn),將其開發(fā)為自微乳制劑具有一定價(jià)值。
【關(guān)鍵詞】：TID-101 自(微)乳化釋藥系統(tǒng) 油脂 體外脂解模型 生物利用度 淋巴轉(zhuǎn)運(yùn)
【學(xué)位授予單位】：中國(guó)人民解放軍軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2016
【分類號(hào)】：R943
【目錄】：

• 縮寫字母表6-8
• 摘要8-11
• Abstract11-15
• 前言15-23
• 引言15-16
• 1. 自微乳藥物遞送系統(tǒng)（SEDDS）的組成成分16-18
• 1.1 油相16
• 1.2 乳化劑16-17
• 1.3 助乳化劑17
• 1.4 藥物17-18
• 2. SEDDS的體外評(píng)價(jià)18-19
• 2.1 乳化性能評(píng)價(jià)18
• 2.2 體外脂解實(shí)驗(yàn)18-19
• 3. 應(yīng)用SEDDS增強(qiáng)藥物的口服吸收19-22
• 3.1 SEDDS增加藥物口服生物利用度的機(jī)制19-21
• 3.2 增強(qiáng)藥物的淋巴轉(zhuǎn)運(yùn)提高口服生物利用度21-22
• 4. 本課題主要研究?jī)?nèi)容22-23
• 第一章 TID-101分析方法的建立23-30
• 1. 實(shí)驗(yàn)試劑與儀器23
• 1.1 試劑23
• 1.2 儀器23
• 2. 檢測(cè)波長(zhǎng)的確定23-24
• 3. HPLC色譜條件及系統(tǒng)適應(yīng)性實(shí)驗(yàn)24-29
• 3.1 色譜條件24-25
• 3.2 專屬性25-26
• 3.3 檢測(cè)線與定量下限26-27
• 3.4 線性及范圍27
• 3.5 精密度實(shí)驗(yàn)27-28
• 3.6 回收率28-29
• 4. 小結(jié)29-30
• 第二章 TID-101理化性質(zhì)考察30-35
• 1. TID-101基本理化性質(zhì)30
• 2. 實(shí)驗(yàn)試劑與儀器30-31
• 2.1 試劑30-31
• 2.2 儀器31
• 3. 實(shí)驗(yàn)方法與結(jié)果31-34
• 3.1 TID-101在不同水性介質(zhì)中的平衡溶解度31-32
• 3.2 TID-101在不同輔料中的溶解度32
• 3.3 TID-101 pKa值的測(cè)量32-33
• 3.4 TID-101 lg P值的測(cè)量33-34
• 4. 小結(jié)34-35
• 第三章 TID-101自微乳制劑處方成分的初步篩選35-48
• 1. 實(shí)驗(yàn)儀器與試劑35
• 1.1 儀器35
• 1.2 試劑35
• 2. 實(shí)驗(yàn)方法35-43
• 2.1 TID-101自微乳處方篩選35-38
• 2.2 自乳化液三元相圖的繪制38-39
• 2.3 TID-101自微乳的制備工藝39-40
• 2.4 TID-101自乳化制劑體外評(píng)價(jià)40-43
• 3. 結(jié)果與討論43
• 4. 小結(jié)43-45
• 附圖45-48
• 第四章 利用體外脂解模型評(píng)價(jià)SEDDS制劑48-57
• 1. 實(shí)驗(yàn)試劑和儀器48
• 1.1 試劑48
• 1.2 儀器48
• 2. 實(shí)驗(yàn)方法48-50
• 2.1 脂解消化液的制備48-49
• 2.2 模擬體內(nèi)消化過程49
• 2.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析49-50
• 3. 結(jié)果與討論50-56
• 3.1 不同甘油酯制劑的體外消化速率50-53
• 3.2 TID-101 SEDDS消化后的分配行為53-56
• 4. 小結(jié)56-57
• 第五章 TID-101自微乳化制劑大鼠體內(nèi)生物利用度及淋巴轉(zhuǎn)運(yùn)研究57-80
• 1. 大鼠血漿中TID-101 LC/MS/MS分析方法的建立57-61
• 1.1 儀器與試劑57
• 1.2 實(shí)驗(yàn)方法57-58
• 1.3 方法學(xué)考察58-61
• 1.4 結(jié)果61
• 2. TID-101自乳化制劑大鼠體內(nèi)生物利用度研究61-68
• 2.1 給藥方案與血槳樣品采集61
• 2.2 藥動(dòng)學(xué)參數(shù)統(tǒng)計(jì)學(xué)分析61-62
• 2.3 藥代動(dòng)力學(xué)研究62-68
• 2.4 結(jié)果68
• 3. 淋巴液中TID-101分析方法的建立68-72
• 3.1 儀器與試劑68-69
• 3.2 TID-101淋巴液含量測(cè)定方法69
• 3.3 HPLC測(cè)定淋巴液藥物含量方法學(xué)驗(yàn)證69-72
• 4. 甘油酯對(duì)TID-101自微乳制劑腸淋巴轉(zhuǎn)運(yùn)程度的影響研究72-77
• 4.1 實(shí)驗(yàn)材料72
• 4.2 實(shí)驗(yàn)方法72-74
• 4.3 結(jié)果74-77
• 5. 討論77-78
• 6. 小結(jié)78-80
• 參考文獻(xiàn)80-86
• 個(gè)人簡(jiǎn)歷86-87
• 致謝87

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本文編號(hào)：1058945