本文關(guān)鍵詞：p38MAPK在腦缺血再灌注損傷中的作用研究

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【摘要】：全腦缺血在臨床上很常見(jiàn),多表現(xiàn)為心肌梗死、休克、窒息等癥狀造成的腦部血液低灌流。腦缺血再灌注損傷指腦缺血后腦細(xì)胞被損傷,恢復(fù)血液再灌注后,不僅不能使組織器官功能恢復(fù),反而其缺血性損傷進(jìn)一步加重的現(xiàn)象。缺血再灌注損傷在許多重要器官包括心、腦、肝、肺、腎、胃腸道等均可發(fā)生。腦缺血損傷范圍廣泛,如海馬等缺血損傷敏感區(qū)易發(fā)生遲發(fā)性神經(jīng)元死亡。海馬與情緒、內(nèi)臟活動(dòng)、近期記憶的形成有關(guān),因此,以鼠腦缺血再灌流模型模擬人類腦血管病進(jìn)行研究也顯得尤為重要。近幾年來(lái),缺血性腦血管病發(fā)病率的有逐年上升的趨勢(shì),相關(guān)動(dòng)物模型的構(gòu)建也受到了廣泛的關(guān)注。雙側(cè)頸總動(dòng)脈夾閉法因其操作簡(jiǎn)單、損傷較小、動(dòng)物死亡率低、模型成功率高和缺血再灌注時(shí)間易于控制,且能很好模擬人類腦梗塞再灌時(shí)腦組織病理生理的演變過(guò)程等優(yōu)點(diǎn)倍受研究者們的青睞。腦缺血/再灌注損傷是多種機(jī)制參與的一種復(fù)雜的病理生理過(guò)程,多種環(huán)節(jié)因素之間又發(fā)生互相作用。神經(jīng)元凋亡是損傷后的最常見(jiàn)形式之一,凋亡過(guò)程又受基因所調(diào)控。p38 MAPK可參與細(xì)胞生長(zhǎng)、增殖、分化、死亡及細(xì)胞間的功能同步等多種生理過(guò)程。腦缺血神經(jīng)元損傷后,早期p38 MAPK被激活進(jìn)而缺血區(qū)的膠質(zhì)細(xì)胞和神經(jīng)元表達(dá)增加,并表現(xiàn)出時(shí)間的相關(guān)性,提示p38 MAPK信號(hào)通路在腦缺血神經(jīng)元死亡過(guò)程中起著重要的調(diào)控作用。因此,在信號(hào)通路水平阻斷和調(diào)控p38 MAPK的表達(dá)和活性可能成為治療缺血型腦卒中的新的途徑之一。基于此,我們將建立全腦缺血再灌注小鼠模型,觀察全腦缺血再灌注后p38MAPK表達(dá)的變化及神經(jīng)元凋亡的情況,旨在探討缺血致神經(jīng)元凋亡的機(jī)制,并觀察p38 MAPK抑制對(duì)缺血受損神經(jīng)元的保護(hù)作用,以期為臨床腦缺血損傷后的治療提供實(shí)驗(yàn)指導(dǎo)。本課題研究?jī)?nèi)容分以下三部分。第一部分、小鼠腦缺血再灌注模型的建立第二部分、腦缺血再灌注后p38MAPK的表達(dá)變化研究第三部分、抑制p38MAPK在腦缺血再灌注損傷中的作用研究第一部分：小鼠腦缺血再灌注模型的建立[目的]飼養(yǎng)小鼠,小鼠基因型鑒定,建立全腦缺血再灌注模型,觀察存活率。[方法](1)在SPF級(jí)動(dòng)物房飼養(yǎng)小鼠,取小鼠鼠尾提取DNA,經(jīng)PCR擴(kuò)增、凝膠電泳、凝膠成像系統(tǒng)圖像采集后確定小鼠基因型,鑒定需要的小鼠基因型,進(jìn)行分類并規(guī)模繁殖。(2)應(yīng)用BCCAO法(bilateral common carotid artery occlusion)制作小鼠全腦缺血再灌注模型,其具體步驟如下：各組小鼠鼠術(shù)前禁食12h,禁飲4h,以1%戊巴必妥鈉溶液腹腔注射麻醉小鼠,80mg/kg體重,注射麻醉后注意密切觀察實(shí)驗(yàn)小鼠的自主呼吸,等待翻正反射消失后,仰臥位固定于自制的鼠板上,在解剖顯微鏡下進(jìn)行操作,沿著頸部中線正中切開(kāi),鈍性分離肌肉及結(jié)締組織,分離出雙側(cè)頸總動(dòng)脈并埋線,操作過(guò)程避免損傷迷走神經(jīng),用無(wú)菌絲線依次結(jié)扎雙側(cè)頸總動(dòng)脈,觀察小鼠的生命體征,如小鼠的呼吸和心跳正常,20mmin再灌注后即可縫合各層肌肉和皮膚,手術(shù)創(chuàng)口噴灑并術(shù)后肌注慶大霉素預(yù)防感染,術(shù)中用電熱取暖器,以保持體溫,術(shù)后單籠飼養(yǎng)防止交叉感染。假手術(shù)組只分離肌肉及結(jié)締組織,暴露雙側(cè)頸總動(dòng)脈后縫合切口。(3)各組實(shí)驗(yàn)小鼠處理后,統(tǒng)計(jì)各組的存活率,制作存活率曲線。[結(jié)果](1)PCR擴(kuò)增產(chǎn)物電泳,用凝膠成像系統(tǒng)進(jìn)行檢測(cè)拍照。對(duì)照DNAmarker有328bp、195bp兩條條帶的為轉(zhuǎn)基因p38KI/+小鼠,僅有195bp條帶的為野生型C57BL/6小鼠(WT),參照基因鑒定結(jié)果進(jìn)行小鼠分籠,單獨(dú)飼養(yǎng)。(2)缺血再灌注模型制備后的一般情況。假手術(shù)組：術(shù)后幾天恢復(fù)后小鼠精神狀態(tài)好,自主活動(dòng)多,行動(dòng)敏捷,各種反應(yīng)迅速,進(jìn)食飲水正常。缺血再灌注模型組：小鼠術(shù)后多數(shù)精神萎靡,反應(yīng)遲鈍,活動(dòng)量減少,進(jìn)食進(jìn)水量也明顯減少,行動(dòng)遲緩；小部分小鼠會(huì)出現(xiàn)活動(dòng)增多,煩躁不安,行走不穩(wěn)等表現(xiàn),而且小鼠的自潔能力下降,毛發(fā)變稀疏、干枯、豎毛或是缺乏光澤度,偶見(jiàn)有小鼠短暫性陣發(fā)性驚厥發(fā)作。(3)SHAM組小鼠存活率100%,轉(zhuǎn)基因p38KI/+小鼠生存率較WT小鼠缺血再灌注模型組有所提高。[結(jié)論]利用PCR成功鑒定了轉(zhuǎn)基因小鼠的基因型,利用BCCAO法制作I/R模型,并表現(xiàn)了一些癥狀�；蛐托∈蟮墨@得,全腦缺血再灌注后小鼠損傷。第二部分：腦缺血再灌注后p38MAPK的表達(dá)變化研究[目的]建立小鼠全腦腦缺血再灌注模型,觀察損傷后p38 MAPK在不同時(shí)間的表達(dá)變化及對(duì)應(yīng)時(shí)間點(diǎn)凋亡相關(guān)蛋白的表達(dá)變化,同時(shí)在不同時(shí)間點(diǎn)進(jìn)行神經(jīng)功能缺損研究和組織形態(tài)學(xué)研究,以進(jìn)一步確定研究?jī)?nèi)容和時(shí)段的變化情況。[方法](1)應(yīng)用兩血管法(bilateral common carotid artery occlusion,BCCAO)建立小鼠全腦缺血再灌注模型,將約三月齡雄性鼠隨機(jī)分成假手術(shù)組、缺血再灌注模型組(I/R組),應(yīng)用蛋白印跡Western blot)法檢測(cè)小鼠海馬區(qū)p38MAPK磷酸化水平變化。確定變化時(shí)間點(diǎn)后進(jìn)行p-p38和c-caspase-3表達(dá)變化研究。(2)小鼠進(jìn)行BCCAO造模后,分別在1d、3d、5d等幾個(gè)時(shí)間點(diǎn)進(jìn)行TTC染色,觀察缺血情況。計(jì)算缺血面積比和梗死體積比。(3)再灌注后NDS評(píng)分并采用改良NSS評(píng)分法(18分制)對(duì)小鼠造模1d,3d,5d,7d后的進(jìn)行神經(jīng)功能缺損評(píng)估。用美國(guó)弗尼吉亞評(píng)分法在造模3d前對(duì)小鼠進(jìn)行訓(xùn)練,缺血前1h記錄基礎(chǔ)值,造模后1d、3d評(píng)分,分別測(cè)兩次記錄時(shí)間,取均值。(4)取雄性C57小鼠隨機(jī)分為3組,每組各6只,造模后,分別于造模后1d和3d進(jìn)行生理鹽水、多聚甲醛灌注后取腦,切片后用TUNEL染色法計(jì)算缺血再灌注組海馬CA1區(qū)凋亡的陽(yáng)性細(xì)胞數(shù)并計(jì)算凋亡指數(shù),分析凋亡指數(shù)的變化情況。[結(jié)果](1)經(jīng)western blot分析,發(fā)現(xiàn)3d實(shí)驗(yàn)組分別比1d、5d和7d實(shí)驗(yàn)組后p38蛋白的表達(dá)量較高。進(jìn)而選取3d時(shí)間點(diǎn)進(jìn)行研究,得知I/R模型組p-p38蛋白和SHAM組相比表達(dá)升高(p0.05)。I/R模型組c-caspase-3和SHAM相比表達(dá)升高(p0.05)。(2)與SHAM組相比,1d(55.344±3.325,p0.05)比3d(44.047±2.099)和5d(34.985±5.435)的梗死體積比更大,缺血相對(duì)嚴(yán)重。(3)腦卒中指數(shù)NDS評(píng)分中,I/R模型組比SHAM組分值高。改良NSS評(píng)分中模型組1d、3d、5d和7d比SHAM組分值高。弗吉尼亞評(píng)分法中,與SHAM組相比,模型組分值高,有顯著差異(p0.05)。(4)TUNEL染色后,模型組3d后CA1區(qū)凋亡指數(shù)與SHAM組有顯著差異(p0.05),但1d后CA1區(qū)的凋亡指數(shù)與SHAM無(wú)顯著差異(p0.05).[結(jié)論]小鼠腦缺血再灌注3d后相關(guān)蛋白因子p38表達(dá)量明顯升高,相應(yīng)凋亡蛋白因子caspase3升高,出現(xiàn)凋亡。TUNEL染色結(jié)果表明實(shí)驗(yàn)組3d后發(fā)生了明顯細(xì)胞凋亡。TTC染色1d后缺血梗死體積最顯著。NDS評(píng)分結(jié)果、NSS評(píng)分和弗吉尼亞評(píng)分法評(píng)分結(jié)果一致,實(shí)驗(yàn)組與SHAM組差異明顯。表明腦缺血再灌注后小鼠神經(jīng)功能發(fā)生了缺損。第三部分：抑制p38MAPK在腦缺血再灌注損傷中的作用研究[目的]探討p38MAPK抑制在腦缺血再灌注中的保護(hù)作用。[方法](1)將三月齡雄性C57小鼠隨機(jī)分成假手術(shù)組、I/R模型組,加入轉(zhuǎn)基因p38KI/+小鼠全腦缺血造模后做為I/R+KI模型組,應(yīng)用兩血管法(bilateral common carotid artery occlusion,BCCAO)建立全腦缺血模型。應(yīng)用蛋白印跡(Western blot)法檢測(cè)小鼠海馬區(qū)p38 MAPK(p-p38/p38)磷酸化水平變化及凋亡蛋白caspase-3表達(dá)(c-caspase3/caspase3)變化情況。(2)小鼠進(jìn)行BCCAO造模后,在1d進(jìn)行TTC染色,觀察缺血情況計(jì)算缺血面積和梗死體積。(3)造模后NDS評(píng)分(25分制)并采用改良NSS評(píng)分(18分制)對(duì)小鼠造模Id,3d,5d,7d后的情況進(jìn)行評(píng)估。用美國(guó)弗尼吉亞評(píng)分法在造模3d前對(duì)小鼠進(jìn)行訓(xùn)練,缺血前1h記錄基礎(chǔ)值,造模后1d、3d評(píng)分,分別測(cè)兩次記錄時(shí)間,取均值。(4)取雄性C57小鼠和轉(zhuǎn)基因p38KI/+小鼠隨機(jī)分為3組,每組各6只。取雄性C57小鼠和轉(zhuǎn)基因p38KI/+小鼠各5只造模后,分別于造模后72h進(jìn)行生理鹽水、多聚甲醛灌注后取腦,用TUNEL染色法計(jì)算各組海馬CA1區(qū)凋亡的陽(yáng)性細(xì)胞數(shù),并計(jì)算凋亡指數(shù)。[結(jié)果] (1)/R+KI模型組和假手術(shù)組、I/R模型組相比p38MAPK表達(dá)(p-p38/p38)均降低,均有顯著差異(p0.05)。I/R+KI模型組和I/R模型組相比caspase-3表達(dá)(c-caspase3/caspase3)降低,有顯著差異(p0.05)。(2)I/R模型組和I/R+KI模型組相比TTC梗死體積減少,有顯著差異(p0.05)。(3)腦卒中指數(shù)評(píng)分中,I/R模型組(12±1.414)比I/R+KI模型組(7.75±1.500)分值高。改良NSS評(píng)分對(duì)假手術(shù)組、I/R模型組和I/R+KI模型組進(jìn)行評(píng)分。I/R模型組1d、3d、5d和7d比I/R+KI模型組、3d、5d和7d分值高,有顯著差異(p0.05)。弗吉尼亞評(píng)分法中,I/R模型組比I/R+KI模型組分值高,差異顯著(p0.05)。(4)TUNEL染色后SHAM組海馬細(xì)胞核膜完整,核仁清楚,偶可見(jiàn)退變錐體細(xì)胞,而I/R模型組和I/R+KI模型組核膜解體,染色質(zhì)濃縮、邊緣化,胞膜有小泡狀形成、染色質(zhì)分割成塊狀等,I/R模型組3d后CA1區(qū)凋亡的陽(yáng)性細(xì)胞數(shù)和凋亡指數(shù)與I/R+KI模型組有顯著差異,(p0.05)。[結(jié)論]I/R+KI模型組和I/R模型組相比,p38MAPK抑制后蛋白表達(dá)降低,凋亡相關(guān)蛋白caspase3表達(dá)降低。TUNEL染色結(jié)果表明I/R+KI模型組細(xì)胞凋亡和I/R模型組相比明顯減少。I/R+KI模型組TTC梗死體積減少。改良的神經(jīng)功能評(píng)分、NSS評(píng)分和弗吉尼亞評(píng)分法結(jié)果一致。說(shuō)明p38 MAPK被抑制后,神經(jīng)功能得到修復(fù),有保護(hù)作用。
【關(guān)鍵詞】：轉(zhuǎn)基因小鼠鑒定 小鼠全腦缺血再灌注損傷 存活率曲線 p-p38 c-caspase-3 TTC 梗死體積 行為學(xué)評(píng)分 TUNEL 轉(zhuǎn)基因p38~(KI/+)小鼠 p-p38表達(dá) 行為學(xué) 凋亡 保護(hù)作用
【學(xué)位授予單位】：昆明醫(yī)科大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2016
【分類號(hào)】：R743
【目錄】：

• 縮略詞表(以字母順序排列)6-7
• 中文摘要7-12
• 英文摘要12-19
• 第一部分、小鼠腦缺血再灌注模型的建立19-35
• 前言19-20
• 材料與方法20-24
• 結(jié)果24-25
• 討論25-30
• 參考文獻(xiàn)30-35
• 第二部分、腦缺血再灌注后p38MAPK的表達(dá)變化研究35-62
• 前言35-36
• 材料與方法36-46
• 結(jié)果46-51
• 討論51-55
• 參考文獻(xiàn)55-62
• 第三部分、抑制p38MAPK在腦缺血再灌注損傷中的作用研究62-84
• 前言62-63
• 材料與方法63-70
• 結(jié)果70-76
• 討論76-79
• 參考文獻(xiàn)79-84
• 全文總結(jié)84-85
• 綜述85-95
• 參考文獻(xiàn)92-95
• 本課題獲以下基金支持95-96
• 攻讀學(xué)位期間獲得的學(xué)術(shù)成果96-97
• 致謝97

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8 尚憲榮;益氣活血化瘀法治療下肢缺血再灌注損傷的臨床研究[D];北京中醫(yī)藥大學(xué);2014年

9 阮永樂(lè);一氧化碳對(duì)腎臟缺血再灌注損傷的保護(hù)作用及其新機(jī)制研究[D];華中科技大學(xué);2013年

10 林生;右美托咪定對(duì)大鼠腦缺血再灌注損傷的保護(hù)作用及機(jī)制[D];山東大學(xué);2013年

中國(guó)碩士學(xué)位論文全文數(shù)據(jù)庫(kù) 前10條

1 王富明;針刺對(duì)腦缺血再灌注損傷大鼠外周血清SOD、MDA、miRNA-126及VEGF表達(dá)的影響[D];北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院;2015年

2 趙層閃;化濁解毒活血通絡(luò)法對(duì)腦缺血再灌注損傷大鼠模型VEGF表達(dá)及微血管密度的影響[D];河北醫(yī)科大學(xué);2015年

3 劉宗炎;辛芍組方對(duì)腦缺血再灌注損傷的保護(hù)作用及其機(jī)制研究[D];貴陽(yáng)醫(yī)學(xué)院;2014年

4 陳亞楠;大鼠腎臟缺血前灌洗對(duì)腎臟缺血再灌注損傷的影響作用[D];遵義醫(yī)學(xué)院;2016年

5 李敏;不同劑量重組人粒細(xì)胞集落刺激因子對(duì)大鼠腦缺血再灌注損傷的保護(hù)作用[D];山西醫(yī)科大學(xué);2016年

6 查婷婷;血氧水平依賴磁共振成像評(píng)價(jià)兔腎缺血再灌注損傷的實(shí)驗(yàn)研究[D];蘇州大學(xué);2016年

7 邵靜波;TcPO_2評(píng)估兔下肢缺血再灌注損傷程度的應(yīng)用及價(jià)值[D];蘇州大學(xué);2016年

8 葉維韜;體素內(nèi)不相干運(yùn)動(dòng)擴(kuò)散加權(quán)成像在兔肝臟缺血再灌注損傷中的應(yīng)用[D];南方醫(yī)科大學(xué);2016年

9 呂少君;右美托咪定對(duì)兔脊髓缺血再灌注損傷的影響[D];南方醫(yī)科大學(xué);2016年

10 劉遠(yuǎn)玲;GSK-3β在大鼠腦缺血再灌注損傷時(shí)對(duì)Nrf2的調(diào)控作用研究[D];重慶醫(yī)科大學(xué);2016年

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本文編號(hào)：1000907