目的:觀察含T細(xì)胞免疫球蛋白和黏蛋白結(jié)構(gòu)域蛋白3（Tim-3）及其配體半乳糖凝集素9（Gal-9）在不同病變程度的慢性牙周炎牙齦組織巨噬細(xì)胞（Mφ）上的表達(dá)情況,探討Tim-3和Gal-9陽(yáng)性Mφ在人慢性牙周炎發(fā)病機(jī)制中可能發(fā)揮的作用。方法:按牙周炎的病變程度將80例受試者牙齦組織標(biāo)本分為4組:健康對(duì)照組20例、輕度慢性牙周炎組20例、中度慢性牙周炎組20例、重度慢性牙周炎組20例。經(jīng)HE染色觀察各組標(biāo)本組織學(xué)變化;經(jīng)免疫熒光雙染色觀察Tim-3和Gal-9在Mφ上的表達(dá)。結(jié)果:與健康對(duì)照組比較,人慢性牙周炎牙齦組織中CD68-Tim-3雙陽(yáng)性細(xì)胞及CD68-Gal-9雙陽(yáng)性細(xì)胞數(shù)量均顯著升高（P<0. 01）;重度牙周炎組CD68-Tim-3雙陽(yáng)性細(xì)胞及CD68-Gal-9雙陽(yáng)性細(xì)胞數(shù)顯著高于中度牙周炎組（P<0. 01）;中度牙周炎組CD68-Tim-3雙陽(yáng)性細(xì)胞及CD68-Gal-9雙陽(yáng)性細(xì)胞數(shù)量顯著高于輕度牙周炎組（P<0. 01）。結(jié)論:CD68-Tim-3和CD68-Gal-9雙陽(yáng)性細(xì)胞數(shù)量隨牙周炎病變程度加重而增多,提示Gal-9和Tim-3陽(yáng)性Mφ可能... 

【文章來(lái)源】：中國(guó)病理生理雜志. 2020,36(07)北大核心CSCD

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各組牙齦組織HE染色結(jié)果

Tim-3作為T(mén)im超家族的一個(gè)成員，近年來(lái)被發(fā)現(xiàn)是一種免疫調(diào)控分子。Tim-3被證實(shí)在免疫應(yīng)答反應(yīng)中起抑制性調(diào)節(jié)作用，與程序細(xì)胞死亡蛋白1(programmed cell death protein 1,PD-1）作用類似，主要促進(jìn)T淋巴細(xì)胞發(fā)生凋亡并誘導(dǎo)免疫耐受的發(fā)生[18]。Gal-9是半乳糖結(jié)合蛋白家族的成員，N端和C端兩個(gè)CRD區(qū)域共同組成了Gal-9的結(jié)構(gòu)，主要決定T淋巴細(xì)胞的受體識(shí)別及死亡信號(hào)的啟動(dòng)[19]。目前，許多研究者認(rèn)為Gal-9是一種能影響多種免疫細(xì)胞的多效性調(diào)節(jié)分子[20]。Gal-9是Tim-3的配體，在結(jié)構(gòu)上是一種獨(dú)特的“串聯(lián)重復(fù)序列”。研究發(fā)現(xiàn)Tim-3-Gal-9信號(hào)通路在免疫逃逸機(jī)制中發(fā)揮關(guān)鍵作用[4]。Tim-3和Gal-9結(jié)合可誘導(dǎo)CD4+、CD8+T細(xì)胞凋亡，阻斷Tim-3/Gal-9可增加效應(yīng)和記憶性CD8+T細(xì)胞的數(shù)量。CD8+T細(xì)胞受抗原刺激后主要分化為T(mén)h1和Th2細(xì)胞[4]。研究顯示，介導(dǎo)細(xì)胞免疫的Th1和介導(dǎo)體液免疫的Th2間的平衡與慢性牙周炎的間歇性和進(jìn)展性有關(guān)[21]。慢性牙周炎早期階段，在多形核中性粒細(xì)胞和Mφ分泌的IL-12的介導(dǎo)下，激發(fā)機(jī)體固有免疫功能，導(dǎo)致Th1免疫應(yīng)答，Th1細(xì)胞所產(chǎn)生的干擾素γ（interferon-γ，IFN-γ）參與Mφ活化，產(chǎn)生M1型Mφ，誘導(dǎo)炎癥因子（如IL-1β、IL-2及IL-6）的產(chǎn)生，促進(jìn)炎癥細(xì)胞聚集和破骨細(xì)胞形成，加重炎癥反應(yīng)和牙槽骨的破壞，同時(shí)上調(diào)Gal-9的表達(dá)產(chǎn)生負(fù)反饋調(diào)節(jié)，導(dǎo)致Tim-3+Th1細(xì)胞發(fā)生凋亡[22-23]。當(dāng)牙周炎進(jìn)行性破壞發(fā)展到晚期，Th2細(xì)胞介導(dǎo)的體液免疫應(yīng)答占主導(dǎo)地位，IL-4和IL-13等可參與調(diào)節(jié)B細(xì)胞的免疫炎癥反應(yīng)并極化Mφ為M2型Mφ，通過(guò)產(chǎn)生IL-10、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β等抗炎型細(xì)胞因子抑制炎癥反應(yīng)，在炎癥后期階段促進(jìn)局部組織修復(fù)和再生，調(diào)節(jié)機(jī)體免疫平衡[15]。研究顯示，Th1細(xì)胞的Tim-3表達(dá)與IFN-γ呈負(fù)相關(guān)，而Th2細(xì)胞的Tim-3與IL-4無(wú)關(guān)，提示Tim-3可能參與Th1/Th2平衡改變，下調(diào)Th1免疫應(yīng)答可能影響Th1/Th2免疫應(yīng)答平衡，促使免疫逃逸[21]。同時(shí)，有研究報(bào)道，病原感染而誘導(dǎo)Mφ表達(dá)Tim-3上調(diào)，可能參與該類細(xì)胞的激活及細(xì)胞因子分泌[24]。此外，Tim-3可抑制致病性促炎M1型Mφ的極化，而下調(diào)或阻斷Tim-3可致M1反應(yīng)增加并增強(qiáng)炎癥反應(yīng)，因此Tim-3過(guò)表達(dá)可降低M1型Mφ的反應(yīng)以減弱炎癥[24-26]。de Oliveira等[27]在根尖周疾病的研究觀察到，Tim-3/Gal-9可能介導(dǎo)Mφ極化，Tim-3可抑制致病性促炎M1型Mφ極化，而下調(diào)或者阻斷Tim-3可致M1反應(yīng)增加，增強(qiáng)炎癥反應(yīng)。這些結(jié)果均提示Tim-3和Gal-9可通過(guò)調(diào)節(jié)Mφ的作用而參與炎癥反應(yīng)。圖3 各組牙齦組織CD68-Gal-9雙陽(yáng)性細(xì)胞比較

圖2 各組牙齦組織CD68-Tim-3雙陽(yáng)性細(xì)胞比較目前，Tim-3及其配體Gal-9在人慢性牙周炎牙齦組織Mφ上的表達(dá)情況尚未清楚。本研究通過(guò)免疫熒光雙染色，首次證實(shí)了在人慢性牙周炎牙齦組織的Mφ可表達(dá)Gal-9和Tim-3。同時(shí)，結(jié)果顯示CD68-Tim-3雙陽(yáng)性細(xì)胞和CD68-Gal-9雙陽(yáng)性細(xì)胞數(shù)量隨牙周炎病變程度加重而增多，提示Gal-9和Tim-3陽(yáng)性細(xì)胞可能參與慢性牙周炎的病程發(fā)展。Tim-3可通過(guò)與其配體Gal-9結(jié)合識(shí)別Mφ并調(diào)節(jié)其吞噬作用。結(jié)合Tim-3-Gal-9信號(hào)通路在免疫逃逸機(jī)制中的研究，我們的結(jié)果提示Gal-9和Tim-3陽(yáng)性Mφ對(duì)慢性牙周炎可能具有促進(jìn)作用，但Gal-9和Tim-3陽(yáng)性Mφ如何參與慢性牙周炎的免疫調(diào)控機(jī)制尚不清楚，有待進(jìn)一步研究。

【參考文獻(xiàn)】：
期刊論文
[1]慢性牙周炎患者唾液誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞分化和活化的研究[J]. 李小英,李倩,崔博淼,王利偉,樊亞平,陳嬌,馮云,張平.  華西口腔醫(yī)學(xué)雜志. 2018(05)
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