本文關(guān)鍵詞：雌激素膜受體GPR30在焦慮中的作用及機(jī)制研究

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【摘要】：【研究背景】焦慮癥已成為當(dāng)今世界最普遍的精神障礙,給個(gè)人和社會(huì)都帶來(lái)巨大的負(fù)擔(dān)。據(jù)來(lái)自歐洲人群的大樣本實(shí)驗(yàn)調(diào)查顯示,有高達(dá)33.7%的人群在人生某一時(shí)期曾遭受焦慮癥的困擾;在美國(guó),焦慮癥終生患病率也在30%左右。焦慮癥的發(fā)病機(jī)制非常復(fù)雜,目前尚不完全清楚。近些年的科學(xué)研究表明,大腦的邊緣系統(tǒng)參與了情緒的調(diào)控,包含杏仁核在內(nèi)的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)異常是焦慮癥產(chǎn)生的病理機(jī)制之一。作為中樞神經(jīng)系統(tǒng)最重要兩種神經(jīng)遞質(zhì),谷氨酸和γ-氨基丁酸介導(dǎo)的興奮性神經(jīng)傳遞和抑制性神經(jīng)傳遞(excitatory and inhibitory neurotransmission,E/I)占中樞遞質(zhì)傳遞的絕大部分。E/I傳遞的平衡對(duì)維持中樞系統(tǒng)穩(wěn)態(tài)意義重大,焦慮癥的產(chǎn)生與E/I傳遞長(zhǎng)期失衡密切相關(guān)。雌激素作為女性體內(nèi)最重要的性激素,除了維持女性的生殖功能以外,在中樞神經(jīng)系統(tǒng)也發(fā)揮著重要作用。女性絕經(jīng)后,情緒障礙明顯增多。臨床上,雌激素替代療法(Estrogen Replacement Therapy,ERT)被用于絕經(jīng)后婦女的情緒改善以及相關(guān)認(rèn)知功能的提高。雌激素大多生理功能是由其經(jīng)典的核受體α(Estrogen receptorα,ERα)和β(Estrogen receptorβ,ERβ)介導(dǎo)的基因組效應(yīng)實(shí)現(xiàn)。ERα主要與雌激素的生殖功能有關(guān);而ERβ與雌激素非生殖功能有關(guān),參與雌激素介導(dǎo)的神經(jīng)保護(hù)、突觸可塑性調(diào)節(jié)、神經(jīng)再生以及情緒調(diào)控等。近年來(lái)發(fā)現(xiàn)的g蛋白偶聯(lián)受體30(gprotein-coupledreceptor30,gpr30)是一種新型的雌激素膜受體,又被稱(chēng)為g蛋白偶聯(lián)雌激素受體(gprotein-coupledestrogenreceptor,gper)。gpr30主要位于細(xì)胞的膜結(jié)構(gòu)上,介導(dǎo)雌激素的快速非基因組效應(yīng),該效應(yīng)不依賴(lài)核轉(zhuǎn)錄,往往在很短的時(shí)間內(nèi)激活細(xì)胞內(nèi)的多種激酶,引起細(xì)胞反應(yīng)。gpr30在體內(nèi)分布廣泛,在生殖系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)、免疫系統(tǒng)以及神經(jīng)系統(tǒng)介導(dǎo)雌激素的多種作用,但gpr30是否參與了雌激素對(duì)情緒的調(diào)控目前尚不清楚。研究發(fā)現(xiàn),gpr30分布于海馬、杏仁核以及皮層等多個(gè)與情緒調(diào)節(jié)相關(guān)的腦區(qū),其組織分布特征提示gpr30可能參與了情緒調(diào)控�！狙芯磕康摹坑^(guān)察基底外側(cè)杏仁核(basolateralamygdala,bla)gpr30受體的激活對(duì)不同因素引起的去勢(shì)小鼠焦慮樣行為的影響,并初步探討其可能的機(jī)制。采用行為學(xué),分子生物學(xué)和電生理學(xué)等手段評(píng)價(jià)gpr30受體作為抗焦慮治療靶點(diǎn)的可行性,為開(kāi)發(fā)新的抗焦慮藥物提供相應(yīng)的實(shí)驗(yàn)基礎(chǔ)和理論依據(jù)�！狙芯糠椒ā�1.杏仁核gpr30受體表達(dá)檢測(cè)小鼠麻醉狀態(tài)下經(jīng)心臟灌注后,斷頭取腦,經(jīng)多聚甲醛后固定,蔗糖溶液脫水后,于冰凍切片機(jī)作冠狀切片。山羊血清封閉后,gpr30抗體進(jìn)行孵育,cy3標(biāo)記的二抗孵育后,甘油封片于共聚焦顯微鏡下檢查。2.小鼠卵巢摘除術(shù)(去勢(shì))小鼠腹腔注射異戊巴比妥鈉麻醉后,采取俯臥式固定在手術(shù)臺(tái)上,背部開(kāi)口,將雙側(cè)卵巢摘除,消毒后縫合傷口。3.杏仁核bla腦立體定位小鼠腹腔注射異戊巴比妥鈉麻醉后,將其固定于腦立體定位儀上,定位前鹵,參照杏仁核和前鹵的相對(duì)位置,定位雙側(cè)杏仁核bla,并預(yù)埋不銹鋼套管,牙科水泥固定套管。4.去勢(shì)小鼠應(yīng)激模型的建立(1)束縛應(yīng)激:將小鼠置于透氣良好的束縛管中,每天束縛一次,每次2h,束縛一次或兩次。(2)強(qiáng)迫游泳應(yīng)激:將小鼠置于水深30cm,水溫20±1oc的不透明圓柱狀塑料桶中,每天一次,每次30min,游泳一次或兩次。5.去勢(shì)小鼠慢性痛模型的建立(1)慢性炎性痛模型:小鼠足底注射10μl50%的完全弗氏佐劑(completefreund'sadjuvant,cfa),兩周后進(jìn)行痛閾值檢測(cè)及相關(guān)實(shí)驗(yàn)(2)慢性病理性神經(jīng)痛模型:采用坐骨神經(jīng)慢性壓迫模型(chronicconstrictioninjuryofsciaticnerve,cci),將坐骨神經(jīng)暴露后,用鉻制腸線(xiàn)作四道力度均勻的結(jié)扎,三周后進(jìn)行痛閾值檢測(cè)及相關(guān)實(shí)驗(yàn)。6.杏仁核bla藥物局部微量注射采用小動(dòng)物麻醉系統(tǒng),小鼠持續(xù)吸入異氟烷麻醉。小心擰掉套帽,插入注射內(nèi)管,連接微量注射系統(tǒng),以0.5μl/min的注射速度注射1min,將相關(guān)藥物或病毒注入雙側(cè)杏仁核bla,完畢后,留針1min使藥物充分?jǐn)U散。7.結(jié)晶紫染色確定立體定位及微量注射的位點(diǎn)冰凍切片機(jī)對(duì)大腦作冠狀切片后,收集含有定位針道的腦片,裱在載玻片上,0.1%結(jié)晶紫染色30min,pbs漂洗后封片并于顯微鏡下觀(guān)察。8.慢性痛小鼠痛閾值的檢測(cè)對(duì)于慢性痛所致焦慮模型的小鼠進(jìn)行熱刺痛和機(jī)械痛痛閾值檢測(cè),采用熱刺痛儀檢測(cè)小鼠的熱痛潛伏期,采用vonfrey纖維絲檢測(cè)小鼠的機(jī)械痛痛閾。9.小鼠焦慮行為檢測(cè)(1)高架十字迷宮實(shí)驗(yàn)(elevatedplusmazetest,epm):將小鼠頭朝開(kāi)臂,放在高架十字迷宮的中央?yún)^(qū)域,開(kāi)啟視頻檢測(cè)系統(tǒng),記錄小鼠5min內(nèi)的自由活動(dòng)情況,分析小鼠進(jìn)入開(kāi)臂次數(shù)及開(kāi)臂中的活動(dòng)時(shí)間。(2)曠場(chǎng)實(shí)驗(yàn)(openfieldtest,of):將小鼠放入曠場(chǎng)檢測(cè)箱的中央?yún)^(qū)域,開(kāi)啟視頻檢測(cè)系統(tǒng),記錄小鼠15min內(nèi)的自由活動(dòng)情況,分析小鼠活動(dòng)的總路程以及中央?yún)^(qū)域的活動(dòng)時(shí)間。10.elisa檢測(cè)應(yīng)激所致焦慮小鼠各組血液及腦組織中糖皮質(zhì)激素的含量。11.western-blot檢測(cè)焦慮小鼠相關(guān)蛋白表達(dá)的變化,并檢測(cè)藥物處理對(duì)蛋白表達(dá)的影響。12.全細(xì)胞膜片鉗檢測(cè)焦慮小鼠興奮性和抑制性突觸傳遞的變化,以及藥物處理的影響�！狙芯拷Y(jié)果】1.gpr30受體在杏仁核bla廣泛分布,并且在興奮性神經(jīng)元和抑制性神經(jīng)元上均有表達(dá);強(qiáng)迫游泳應(yīng)激和束縛應(yīng)激,均可引起去勢(shì)小鼠顯著的焦慮樣行為,并伴有bla區(qū)gpr30表達(dá)升高。2.杏仁核bla局部注射gpr30激動(dòng)劑能顯著增加應(yīng)激小鼠在epm開(kāi)臂以及曠場(chǎng)中央?yún)^(qū)域的活動(dòng)時(shí)間,拮抗劑能阻斷激動(dòng)劑的作用;未經(jīng)應(yīng)激處理的去勢(shì)小鼠,激動(dòng)劑對(duì)其行為無(wú)明顯影響,而拮抗劑卻可以引起焦慮樣行為。3.強(qiáng)迫游泳應(yīng)激所致焦慮小鼠模型,行為學(xué)檢測(cè)時(shí),各組小鼠血液及腦中糖皮質(zhì)激素的含量沒(méi)有明顯差異。4.cfa所致慢性炎性痛以及cci所致慢性病理性神經(jīng)痛均能引起去勢(shì)小鼠明顯的焦慮樣行為;系統(tǒng)給予或杏仁核bla局部注射gpr30特異性激動(dòng)劑g1能明顯抑制慢性痛引起的小鼠焦慮樣行為;gpr30選擇性拮抗劑g15可以阻斷g1的作用,預(yù)先bla局部注射gpr30shrna也可以阻斷g1的抗焦慮作用。5.cfa和cci均使去勢(shì)小鼠出現(xiàn)明顯的痛敏反應(yīng),而g1和g15對(duì)慢性痛小鼠的熱刺痛或者機(jī)械痛痛閾值無(wú)明顯影響。6.應(yīng)激或慢性痛所致焦慮小鼠,其杏仁核bla區(qū)gabaa-α2或(和)gabaa-γ2蛋白表達(dá)的降低,而谷氨酸相關(guān)受體蛋白表達(dá)升高;激動(dòng)gpr30受體能夠逆轉(zhuǎn)上述蛋白的變化趨勢(shì),其作用可以被g15或者gpr30的shrna所阻斷。7.在應(yīng)激所致焦慮小鼠,gpr30受體激活能夠增加杏仁核bla自發(fā)抑制性突觸后電流(spontaneousinhibitorypostsynapticcurrents,sipscs)的頻率和幅度,對(duì)自發(fā)興奮性突觸后電流(spontaneousexcitatorypostsynapticcurrents,sepscs)無(wú)明顯影響。8.cfa誘導(dǎo)的焦慮小鼠杏仁核bla區(qū)sepscs頻率和幅度增大,sipscs頻率和幅度減小,g1處理能夠逆轉(zhuǎn)或部分逆轉(zhuǎn)sepscs和sipscs的變化,而g15能夠抑制g1的作用�！狙芯拷Y(jié)論】本研究發(fā)現(xiàn),應(yīng)激或慢性痛均能引起去勢(shì)小鼠能明顯的焦慮樣行為,并伴有杏仁核bla區(qū)gpr30表達(dá)的反饋性升高。激活gpr30具有顯著的抗焦慮作用,其作用機(jī)制與gpr30激活能增加gabaa相關(guān)受體蛋白表達(dá),抑制谷氨酸相關(guān)受體蛋白表達(dá),增強(qiáng)杏仁核抑制性神經(jīng)遞質(zhì)傳遞,減弱興奮性神經(jīng)遞質(zhì)傳遞密切相關(guān)。本研究初步闡明了杏仁核BLA區(qū)GPR30的抗焦慮作用以及其可能的機(jī)制,為開(kāi)發(fā)新的抗焦慮藥物提供堅(jiān)實(shí)的理論基礎(chǔ)。
【關(guān)鍵詞】：雌激素 GPR30 應(yīng)激 慢性痛 焦慮 杏仁核 GABA 谷氨酸
【學(xué)位授予單位】：第四軍醫(yī)大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2016
【分類(lèi)號(hào)】：R749.72
【目錄】：

• 縮略語(yǔ)表5-7
• 中文摘要7-12
• 英文摘要12-18
• 前言18-20
• 文獻(xiàn)回顧20-44
• 1 焦慮癥的研究現(xiàn)狀20-31
• 2 雌激素及其中樞神經(jīng)系統(tǒng)作用31-39
• 3 GPR30及其作用39-44
• 第一部分 杏仁核BLA區(qū)GPR30在應(yīng)激引起的焦慮中的作用44-70
• 1 材料44-47
• 1.1 實(shí)驗(yàn)動(dòng)物44
• 1.2 主要試劑及耗材44-45
• 1.3 主要儀器45-46
• 1.4 溶液和試劑配制46-47
• 2 方法47-54
• 2.1 卵巢切除手術(shù)47
• 2.2 杏仁核立體定位和局部注射47-48
• 2.3 急性應(yīng)激48-49
• 2.4 高架十字迷宮實(shí)驗(yàn)49
• 2.5 曠場(chǎng)實(shí)驗(yàn)49-50
• 2.6 酶聯(lián)免疫吸附實(shí)驗(yàn)50
• 2.7 Western-Blot檢測(cè)50-52
• 2.8 免疫熒光52-53
• 2.9 全細(xì)胞膜片鉗記錄53-54
• 2.10 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析54
• 3 結(jié)果54-67
• 3.1 GPR30在杏仁核的表達(dá)情況54-55
• 3.2 應(yīng)激對(duì)去勢(shì)小鼠焦慮樣行為以及杏仁核BLA區(qū)GPR30表達(dá)的影響55-58
• 3.3 激動(dòng)杏仁核BLA區(qū)GPR30受體對(duì)去勢(shì)小鼠焦慮樣行為的影響58-61
• 3.4 糖皮質(zhì)激素的含量測(cè)定61
• 3.5 GPR30受體激活對(duì)應(yīng)激小鼠杏仁核BLA區(qū)GABAA蛋白表達(dá)的影響61-63
• 3.6 GPR30受體激活對(duì)應(yīng)激小鼠杏仁核BLA區(qū)相關(guān)谷氨酸受體蛋白表達(dá)的影響63-65
• 3.7 GPR30 受體激活對(duì)神經(jīng)遞質(zhì)傳遞的影響65-67
• 4 討論67-70
• 第二部分 杏仁核BLA區(qū)GPR30在慢性痛引起的焦慮中的作用70-97
• 1 材料70-71
• 1.1 實(shí)驗(yàn)動(dòng)物70
• 1.2 主要試劑及耗材70-71
• 1.3 主要儀器71
• 1.4 溶液及試劑配制71
• 2 方法71-76
• 2.1 卵巢摘除（去勢(shì)）手術(shù)71-72
• 2.2 CFA慢性炎性痛模型的建立72
• 2.3 慢性神經(jīng)痛模型的建立72
• 2.4 杏仁核立體定位手術(shù)和藥物局部注射72-73
• 2.5 shRNA的轉(zhuǎn)染73
• 2.6 高架十字迷宮檢測(cè)73
• 2.7 曠場(chǎng)實(shí)驗(yàn)73
• 2.8 熱痛敏檢測(cè)73-74
• 2.9 機(jī)械痛痛閾的測(cè)定74
• 2.10 Western-Blot檢測(cè)蛋白表達(dá)74-75
• 2.11 全細(xì)胞膜片鉗記錄75-76
• 2.12 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析76
• 3 實(shí)驗(yàn)結(jié)果76-93
• 3.1 慢性炎性痛對(duì)去勢(shì)小鼠焦慮樣行為的影響76-77
• 3.2 GPR30受體激活對(duì)慢性痛引起的去勢(shì)小鼠焦慮樣行為的影響77-79
• 3.3 GPR30受體激活對(duì)慢性痛小鼠痛閾值的影響79-81
• 3.4 阻斷杏仁核BLA區(qū)GPR30對(duì)慢性痛所致焦慮樣行為的影響81-84
• 3.5 GPR30受體激活對(duì)慢性痛小鼠杏仁核BLA區(qū)GABAA表達(dá)的影響84-86
• 3.6 GPR30激活對(duì)慢性痛所致焦慮小鼠BLA區(qū)谷氨酸受體相關(guān)蛋白表達(dá)的影響86-89
• 3.7 GPR30受體激活對(duì)BLA區(qū)興奮性突觸傳遞的影響89-91
• 3.8 GPR30受體激活對(duì)BLA區(qū)抑制性突觸傳遞的影響91-93
• 4 討論93-97
• 小結(jié)97-98
• 參考文獻(xiàn)98-118
• 個(gè)人簡(jiǎn)歷和研究成果118-121
• 致謝121-122

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3 朱玲;前列腺酸性磷酸酶在慢性痛大鼠脊髓背角和背根神經(jīng)節(jié)表達(dá)變化的形態(tài)學(xué)研究[D];第四軍醫(yī)大學(xué);2012年

4 馮秀梅;電針對(duì)慢性痛大鼠杏仁核內(nèi)痛感覺(jué)和情緒成分相關(guān)受體CRF1R等表達(dá)影響[D];中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院;2015年

5 孟凡穎;電針“足三里”—“陽(yáng)陵泉”穴區(qū)治療慢性痛累積效應(yīng)機(jī)制的分析[D];中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院;2007年

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本文編號(hào)：561341