發(fā)布時(shí)間：2017-05-21 22:19

  本文關(guān)鍵詞：SS31肽調(diào)節(jié)海馬突觸可塑性改善SAMP8小鼠學(xué)習(xí)和記憶功能的研究，由筆耕文化傳播整理發(fā)布。

【摘要】：目的:阿爾茨海默病(Alzheimer disease,AD)是一種常見的神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病,其主要臨床表現(xiàn)為逐漸進(jìn)展的記憶和認(rèn)知功能損害以及行為和人格改變。細(xì)胞外β-淀粉樣蛋白(β-amyloid,Aβ)沉積和細(xì)胞內(nèi)神經(jīng)元纖維纏結(jié)(NFT)是AD的主要病理學(xué)特征,但AD的確切發(fā)病機(jī)制并不清楚。Aβ是老年斑的重要成分,也是其主要致病分子。越來越多的證據(jù)表明,AD患者腦組織內(nèi)有大量的可溶性Aβ沉積,由異常的Aβ前體蛋白(AβPP)剪切形成的Aβ是AD的初始致病事件。相關(guān)研究表明可溶性Aβ可通過干擾長時(shí)程增強(qiáng)(long-term potentiation,LTP)進(jìn)而促進(jìn)突觸變性,而突觸變性和功能異常與認(rèn)知功能關(guān)系密切。因此,Aβ很可能通過損傷突觸的結(jié)構(gòu)和功能進(jìn)而對認(rèn)知功能的改變發(fā)揮著重要的作用�？焖倮匣疭AMP8(senescence accelerated mouse prone 8,SAMP8)小鼠是研究衰老及抗衰老的常見動(dòng)物模型,它具有與AD相關(guān)的許多典型病理學(xué)特征,如Aβ沉積、突觸變性、神經(jīng)原纖維纏結(jié)、線粒體結(jié)構(gòu)和功能障礙等,同時(shí)伴有生命周期縮短、學(xué)習(xí)和記憶功能受損等行為學(xué)改變,因此被認(rèn)為是研究AD較為理想的動(dòng)物模型。SS31肽是一種新型線粒體靶向抗氧化劑,可以穿透血腦屏障和線粒體內(nèi)膜,并且能夠高濃度聚集于線粒體內(nèi)膜,具有抗炎、抗氧化應(yīng)激、保護(hù)線粒體和突觸的結(jié)構(gòu)和功能等作用,并且證明可以降低Aβ水平,但目前國內(nèi)并無將其應(yīng)用于AD鼠模型SAMP8小鼠的研究。本研究的目的是探討SS31能否降低Aβ的水平,修復(fù)突觸的結(jié)構(gòu)和功能,進(jìn)而改善SAMP8小鼠的認(rèn)知功能,最終為AD的治療提供理論基礎(chǔ)和新的思路。方法:SAMP8小鼠及SAMR1小鼠均購自天津中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院動(dòng)物中心,為清潔級動(dòng)物,飼養(yǎng)于河北省人民醫(yī)院臨床研究中心動(dòng)物室內(nèi)。由動(dòng)物中心的飼養(yǎng)員管理,以標(biāo)準(zhǔn)的鼠糧及純凈的飲水飼養(yǎng)。選取8月齡小鼠進(jìn)行分組。分別選取體重約24~35g的8月齡SAMP8小鼠30只和SAMR1小鼠10只。將小鼠隨機(jī)進(jìn)行分組:SAMP8小鼠組分為:SS31注射組(SS31組)10只,溶媒鹽水注射組(Vehicle組)10只,模型組(SAMP8組)10只。正常對照小鼠(SAMR1組)10只。SS31注射前先溶于鹽水中,以5 mg/kg/day的劑量連續(xù)腹腔注射給藥8周后,采用Morris水迷宮實(shí)驗(yàn)對各組小鼠的行為學(xué)進(jìn)行測試,測試完畢后取小鼠腦組織進(jìn)行以下檢測:采用透射電子顯微鏡檢測不同組別小鼠海馬區(qū)突觸形態(tài),Western blot檢測不同組別小鼠海馬區(qū)內(nèi)Aβ42、突觸相關(guān)蛋白GAP43、PSD95、SYN的表達(dá)。結(jié)果:1 SS31改善SAMP8小鼠的認(rèn)知功能受損連續(xù)用藥8周后采用Morris水迷宮對各組小鼠的行為學(xué)測試:1.1定位航行實(shí)驗(yàn):在5天的連續(xù)測試過程中,所有小鼠均表現(xiàn)出逃避潛伏期明顯縮短,形成了對平臺(tái)位置的記憶(Fig.1A)。1.1.1逃避潛伏期:與SAMR1組相比,SAMP8組小鼠的逃避潛伏期明顯延長,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.01);與Vehicle組相比,SS31組逃避潛伏期明顯縮短,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(第2-4天P0.01,第5天P0.05)。Vehicle組與SAMP8組間無明顯差異(P0.05)(Fig.1A)。1.1.2尋找水下平臺(tái)的游泳距離:四組小鼠測試結(jié)果趨勢和統(tǒng)計(jì)學(xué)意義和逃避潛伏期結(jié)果一致(Fig.1B,Fig.2)。1.2空間探索實(shí)驗(yàn):小鼠在平臺(tái)象限的游泳時(shí)間所占總時(shí)間百分比:與SAMR1組相比,SAMP8組小鼠在平臺(tái)象限內(nèi)游泳時(shí)間明顯縮短,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.01);與Vehicle組相比,SS31組在平臺(tái)象限內(nèi)游泳時(shí)間明顯延長,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.05),提示記憶功能得到明顯改善;SAMP8組與Vehicle組組間無明顯差別(P0.05)(Fig.1C,Fig.3)。1.3游泳速度:為了明確不同組間逃避潛伏期的差異是否受到小鼠游泳能力的影響,檢測小鼠的游泳速度,結(jié)果顯示不同組間的游泳速度并無明顯差異(P0.05)(Fig.1D)。2 SS31肽明顯改善SAMP8小鼠腦組織海馬區(qū)突觸超微結(jié)構(gòu)變化用透射電子顯微鏡觀察不同組間小鼠突觸超微結(jié)構(gòu)的變化(Fig.4):SAMR1組小鼠的突觸后致密物的厚度和突觸界面的曲率半徑分別為50.483±0.897和1.057±0.006 nm,此兩種參數(shù)在SAMP8組小鼠分別為30.665±0.796和1.029±0.006 nm。與SAMR1組小鼠相比,SAMP8組小鼠突觸后致密物的厚度明顯增高,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.01);突觸界面曲率半徑并沒有明顯差異(P0.05)。SS31組與Vehicle組相比,突觸后致密物厚度明顯增高(分別為34.129±0.879 nm和29.689±0.782 nm),差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.05),突觸界面曲率半徑在SS31治療組(1.048±0.005)和Vehicle組(1.027±0.004);相比差異也沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.05)。這兩種指標(biāo)在Vehicle組和SAMP8組并無明顯差異(P0.05)。3 SS31肽能夠降低SAMP8小鼠腦組織海馬區(qū)Aβ水平Western blot用于確定所有組間海馬溶解物內(nèi)Aβ42的蛋白表達(dá)水平(Fig.5,Table 3)。SAMP8組和SAMR1組小鼠相比,Aβ42的表達(dá)水平明顯升高,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.01)。與Vehicle組相比,SS31組明顯降低了Aβ42的表達(dá)水平,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.01)。SAMP8組和Vehicle組內(nèi)Aβ42的表達(dá)水平并無明顯差異(P0.05)。4 SS31肽能夠降低SAMP8小鼠海馬區(qū)突觸蛋白的表達(dá)水平所有組間小鼠海馬提取物用于評估代表突觸前蛋白和突觸后蛋白如GAP43,SYN和PAD95的表達(dá)(Fig.6,Table 2,Table 3)。SAMP8組與SAMR1組相比,這三種蛋白的表達(dá)明顯降低,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.01)。與Vehicle組相比,SS31組明顯上調(diào)了3種蛋白的表達(dá)水平,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.01),而SAMP8組和Vehicle組相比無明顯差異(P0.05)。結(jié)論:SAMP8小鼠海馬存在Aβ沉積、突觸的結(jié)構(gòu)和功能變化;新型線粒體靶向抗氧化劑SS31肽可能對AD的治療具有潛在的應(yīng)用價(jià)值,其藥理學(xué)作用可能通過降低Aβ表達(dá),保護(hù)突觸的結(jié)構(gòu)和功能完整性,進(jìn)而改善認(rèn)知功能。
【關(guān)鍵詞】：阿爾茨海默病 快速老化SAMP8小鼠 氧化劑 SS31肽 Aβ 突觸
【學(xué)位授予單位】：河北醫(yī)科大學(xué)
【學(xué)位級別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2015
【分類號】：R749.16
【目錄】：

• 中文摘要4-7
• 英文摘要7-11
• 英文縮寫11-12
• 前言12-13
• 材料與方法13-23
• 結(jié)果23-25
• 附圖25-30
• 附表30-32
• 討論32-33
• 結(jié)論33-34
• 參考文獻(xiàn)34-38
• 綜述Aβ蛋白誘導(dǎo)的線粒體功能異常在阿爾茨海默病發(fā)病中的作用..3538-48
• 參考文獻(xiàn)43-48
• 致謝48-49
• 個(gè)人簡歷49

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