阿爾茨海默病（Alzheimer’s disease,AD）是常見(jiàn)的老年性神經(jīng)退行性疾病之一,以細(xì)胞外的淀粉樣斑塊沉積、細(xì)胞內(nèi)高度磷酸化的tau纏結(jié)和神經(jīng)元突觸丟失為主要的病理表現(xiàn),伴有漸進(jìn)性地學(xué)習(xí)、記憶與認(rèn)知能力損傷為主要的臨床癥狀。至今,AD的病因、發(fā)病機(jī)制仍然是未知的,也缺乏有效的治療手段。因此,深入了解AD早期病理變化機(jī)制對(duì)AD早期干預(yù)有重要意義。研究發(fā)現(xiàn)嗅覺(jué)損傷常常發(fā)生在認(rèn)知損傷之前,且嗅覺(jué)損傷會(huì)影響學(xué)習(xí)和記憶,但其具體機(jī)制是不清楚的。本研究主要在分子和環(huán)路水平對(duì)嗅覺(jué)影響學(xué)習(xí)記憶的因果關(guān)系進(jìn)行初步探討。本文第一部分:AD是一種遺傳病相關(guān)性疾病,但并不是單一一個(gè)基因在發(fā)揮作用,更多的可能是多個(gè)基因的聯(lián)合效應(yīng)。因此,尋找AD早期發(fā)生過(guò)程中所涉及的易感基因、及其相關(guān)的網(wǎng)絡(luò)及信號(hào)通路,更適合作為像AD這樣具有復(fù)雜病因的遺傳性疾病的診斷方法,同時(shí),對(duì)了解AD早期發(fā)生、早期干預(yù)均有重要指導(dǎo)意義。本研究主要通過(guò)對(duì)AD病人尸檢樣本的轉(zhuǎn)錄組測(cè)序分析,尋找嗅系統(tǒng)相關(guān)的關(guān)鍵基因。結(jié)果發(fā)現(xiàn)Ppp2r5a具有作為候選基因的潛質(zhì),需要進(jìn)一步論證其作為早期治療靶點(diǎn)的有效性。我們主要通過(guò)免疫熒光方法來(lái)確定P... 

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【學(xué)位級(jí)別】：博士

【文章目錄】：
摘要
Abstract
第1章 緒論
    1.1 阿爾茨海默病的研究現(xiàn)狀
    1.2 嗅覺(jué)障礙與阿爾茨海默病
        1.2.1 嗅覺(jué)通路的解剖結(jié)構(gòu)
        1.2.2 嗅覺(jué)通路在AD中的病理變化
        1.2.3 AD患者嗅覺(jué)損傷的機(jī)制
    1.3 基底前腦膽堿能神經(jīng)元與AD的嗅覺(jué)損傷
        1.3.1 基底前腦膽堿能神經(jīng)元的投射系統(tǒng)
        1.3.2 基底前腦膽堿能神經(jīng)元的生理功能
        1.3.3 基底前腦膽堿能神經(jīng)元和AD的嗅覺(jué)障礙
    1.4 論文的研究?jī)?nèi)容
        1.4.1 Ppp2r5a通過(guò)突觸傳遞調(diào)控AD小鼠的學(xué)習(xí)和記憶
        1.4.2 不同亞群基底前腦膽堿能神經(jīng)元的不同的嗅覺(jué)輸入模式
    1.5 本文的技術(shù)路線
第2章 擾動(dòng)嗅球中PPP2R5A對(duì)AD小鼠學(xué)習(xí)記憶的影響及其機(jī)制
    2.1 前言
    2.2 實(shí)驗(yàn)材料和方法
        2.2.1 實(shí)驗(yàn)動(dòng)物
        2.2.2 病毒具體信息
        2.2.3 AD轉(zhuǎn)基因小鼠的鑒定
        2.2.4 腦立體定位注射
        2.2.5 行為學(xué)檢測(cè)方法
        2.2.6 靜息態(tài)功能核磁共振
        2.2.7 定量蛋白質(zhì)組學(xué)
        2.2.8 組織學(xué)和免疫組織化學(xué)
        2.2.9 蛋白質(zhì)樣品制備及免疫印跡分析
        2.2.10 突觸蛋白提取
    2.3 數(shù)據(jù)處理
        2.3.1 行為學(xué)數(shù)據(jù)處理
        2.3.2 核磁數(shù)據(jù)處理
        2.3.3 免疫組化數(shù)據(jù)處理
        2.3.4 蛋白質(zhì)組學(xué)數(shù)據(jù)處理
        2.3.5 免疫印跡數(shù)據(jù)處理
    2.4 結(jié)果
        2.4.1 RNA-seq揭示在AD病人尸檢樣品中,Ppp2r5a不同程度的改變,并與AD病程、病理改變高度相關(guān)
        2.4.2 生理狀態(tài)下,PPP2R5A在C57BL/6小鼠嗅皮層中的表達(dá)及定位
        2.4.3 生理狀態(tài)下,PPP2R5A在C57BL/6小鼠嗅球中的表達(dá)及定位
        2.4.4 PPP2R5A在AD小鼠嗅球中的表達(dá)及變化情況
        2.4.5 上調(diào)嗅球中Ppp2r5a后,對(duì)PPP2R5A蛋白表達(dá)水平的影響
        2.4.6 上調(diào)嗅球中Ppp2r5a后,抑制嗅球內(nèi)蛋白質(zhì)表達(dá),影響嗅球內(nèi)的蛋白網(wǎng)絡(luò)
        2.4.7 上調(diào)嗅球中Ppp2r5a,影響多個(gè)腦區(qū)的網(wǎng)絡(luò)連接
        2.4.8 嗅球過(guò)表達(dá)Ppp2r5a后,對(duì)嗅球輸出環(huán)路的影響
        2.4.9 嗅球過(guò)表達(dá)Ppp2r5a后對(duì)A β斑塊在嗅覺(jué)區(qū)域沉積的影響
        2.4.10 嗅球過(guò)表達(dá)Ppp2r5a后對(duì)小膠質(zhì)細(xì)胞的影響
        2.4.11 嗅球過(guò)表達(dá)Ppp2r5a后對(duì)星形膠質(zhì)細(xì)胞的影響
        2.4.12 擾動(dòng)嗅球中Ppp2r5a對(duì)小鼠嗅覺(jué)功能的影響
        2.4.13 擾動(dòng)嗅球中Ppp2r5a的表達(dá),對(duì)小鼠空間學(xué)習(xí)記憶的影響
    2.5 結(jié)果討論
        2.5.1 中樞神經(jīng)系統(tǒng)中,PPP2R5A通過(guò)突觸連接來(lái)影響學(xué)習(xí)和記憶
        2.5.2 在AD小鼠中,PPP2R5A通過(guò)對(duì)病理性APP誘導(dǎo)的多種蛋白翻譯的抑制來(lái)特異性地參與AD的發(fā)生
        2.5.3 我們實(shí)驗(yàn)中的局限性
第3章 不同亞群基底前腦膽堿能神經(jīng)元的不同的嗅覺(jué)輸入模式
    3.1 研究背景
    3.2 材料和方法
        3.2.1 實(shí)驗(yàn)動(dòng)物
        3.2.2 行為測(cè)試
        3.2.3 病毒信息
        3.2.4 手術(shù)和病毒注射
        3.2.5 組織學(xué)和免疫組織化學(xué)
        3.2.6 熒光成像,細(xì)胞計(jì)數(shù)和數(shù)據(jù)分析
        3.2.7 數(shù)據(jù)處理
    3.3 結(jié)果
        3.3.1 不同亞區(qū)的BFCNs接受來(lái)自不同嗅覺(jué)相關(guān)腦區(qū)的輸入
        3.3.2 在Go/no-go嗅覺(jué)辨別任務(wù)中,不同亞區(qū)的BF神經(jīng)元受到不同程度的激活
        3.3.3 不同亞區(qū)的BFCNs在Go/no-go嗅覺(jué)辨別任務(wù)中分別被不同程度的激活
    3.4 討論
        3.4.1 HMSc中的膽堿能神經(jīng)元可能與嗅覺(jué)系統(tǒng)有最強(qiáng)的聯(lián)系
        3.4.2 NBMc和MS/DBc中的BFCNs可能分別與嗅覺(jué)聯(lián)合記憶和情感密切相關(guān)
        3.4.3 本研究中使用的病毒標(biāo)記技術(shù)及不同亞群的BFCNs劃分的不足之處
第4章 總結(jié)與展望
    4.1 全文總結(jié)
    4.2 論文創(chuàng)新點(diǎn)
    4.3 展望
參考文獻(xiàn)
附錄
攻讀學(xué)位期間發(fā)表的學(xué)術(shù)論文與研究成果
參加的研究項(xiàng)目及獲獎(jiǎng)情況
致謝



本文編號(hào)：3720840