本文關鍵詞：早老素-2對炎癥的調(diào)控及其在阿爾茨海默癥發(fā)生中的作用，，由筆耕文化傳播整理發(fā)布。

《華東師范大學》 2015年

早老素-2對炎癥的調(diào)控及其在阿爾茨海默癥發(fā)生中的作用

李金鞠  

【摘要】：阿爾茨海默癥(Alzheimer's disease,AD)是一種神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病,發(fā)病率逐年上升。AD患者的特征是漸進性記憶障礙、認知障礙、語言障礙、行動障礙,至最終喪失自理能力,完全依賴看護者。除了基因突變導致的家族性AD,AD的病因迄今不明,目前淀粉樣蛋白假說認為,大腦中不溶性Aβ(amyloid β)過量表達并聚集沉積最終形成老年斑,老年斑導致的神經(jīng)毒性是引起AD的主要原因。目前發(fā)現(xiàn)約有32種早老素-2基因(Presenilin2, PS2)突變而導致的家族性AD,PS2是γ-分泌酶的核心組成部分之一,Y-分泌酶復合體參與催化將Ap前體蛋白APP剪切加工為Ap的過程,然而,PS2在AD的發(fā)生發(fā)展中扮演什么角色至今還不清楚。 我們以PS2基因敲除小鼠(PS2KO)為研究對象,以同窩出生的野生型老年小鼠PS2WT為對照,利用水迷宮實驗來評價這兩組小鼠在空間學習記憶能力方面的差異。實驗發(fā)現(xiàn),PS2KO小鼠與PS2WT小鼠相比,在空間學習記憶能力區(qū)別不顯著。進一步我們采用腦內(nèi)注射Ap建立AD模型的方法,使用Ap的毒性片段Aβ25-35注射同窩出生的PS2WT和PS2KO小鼠的雙側(cè)側(cè)腦室,以sham組和側(cè)腦室注射腦脊液組作為對照。實驗發(fā)現(xiàn),與對照組相比,小鼠側(cè)腦室注射Aβ25-35能夠顯著損傷小鼠的空間學習記憶能力,而對PS2KO小鼠的損傷更為嚴重；小鼠腦切片尼氏染色結(jié)果顯示,Aβ25-35導致PS2KO小鼠的神經(jīng)細胞損傷更加明顯；小鼠腦切片免疫組化結(jié)果顯示,Aβ25-35導致小鼠腦中小膠質(zhì)細胞和星形膠質(zhì)細胞增生；通過各組小鼠腦勻漿蛋白和血清的ELISA檢測,發(fā)現(xiàn)Aβ25-35導致小鼠的促炎細胞因子IL-la,IL-1β較對照組都有明顯升高,PS2KO鼠的IL-la略高于PS2WT鼠。另外,我們使用LPS注射同窩出生的PS2KO鼠和PS2WT鼠的雙側(cè)側(cè)腦室,結(jié)果表明LPS也能損傷小鼠的空間學習記憶能力,但PS2在其中所起的作用不顯著；我們再使用Aβ25-35和LPS聯(lián)合注射小鼠的雙側(cè)側(cè)腦室,水迷宮結(jié)果表明Aβ25-35和LPS聯(lián)合注射能夠顯著損傷小鼠的空間學習記憶能力,也能導致神經(jīng)細胞的損傷和膠質(zhì)細胞的增生。這些結(jié)果說明PS2可能通過調(diào)控Aβ25-35介導的無菌炎癥反應來影響AD的發(fā)生。 我們使用免疫組化和免疫熒光染色發(fā)現(xiàn),在PS2K0小鼠的皮層和海馬中存在嘌呤類受體P2X7表達升高,PS2WT和PS2K0小鼠的腦中主要是神經(jīng)細胞和小膠質(zhì)細胞表達P2X7,星型膠質(zhì)細胞中未見表達；我們還發(fā)現(xiàn)Aβ25-35注射小鼠側(cè)腦室能夠提高PS2WT小鼠腦中P2X7的表達。 我們使用同窩出生PS2WT和PS2K0小鼠分離純化原代小膠質(zhì)細胞構(gòu)建體外細胞模型。在Aβ25-35刺激下,PS2K0鼠的原代小膠質(zhì)細胞ATP釋放增加,細胞因子IL-1α的表達和分泌高于PS2WT小鼠;使用100ng/ml LPS提前2小時活化原代小膠質(zhì)細胞,PS2KO小鼠原代小膠質(zhì)細胞在Aβ25-35的刺激下其ATP釋放更顯著,細胞因子IL-1α、IL-1β和TNFα的轉(zhuǎn)錄水平和蛋白水平均明顯高于PS2WT小鼠,并且這些細胞因子的表達和分泌可以被P2X7受體的特異性拮抗劑oATP所抑制。Western blot結(jié)果表明,Aβ25-35能提高轉(zhuǎn)錄因子Erk、JNK、P38的磷酸化,表明Aβ25-35主要是通過MAPK信號通路從轉(zhuǎn)錄水平調(diào)控細胞因子表達。 綜上所述,在受到外源Aβ25-35的刺激時,小膠質(zhì)細胞釋放信號分子ATP并通過MAPK信號通路激活P2X7受體引起細胞因子上調(diào),而PS2基因缺失引起P2X7上調(diào),使PS2KO小鼠表現(xiàn)出更顯著的炎癥反應和神經(jīng)細胞損傷,從而表現(xiàn)出更嚴重的空間學習記憶能力損傷。因此,PS2基因缺失或突變造成的功能失調(diào)可能是通過嘌呤類受體P2X7調(diào)控小膠質(zhì)細胞對Aβ的免疫應答反應,從而影響AD的發(fā)生發(fā)展。

【關鍵詞】：
【學位授予單位】：華東師范大學
【學位級別】：碩士
【學位授予年份】：2015
【分類號】：R749.16
【目錄】：

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