本文關(guān)鍵詞：葉酸及DNMT1、DNMT3A基因表達(dá)在阿爾茨海默病中的作用研究，由筆耕文化傳播整理發(fā)布。

《山東大學(xué)》 2014年

葉酸及DNMT1、DNMT3A基因表達(dá)在阿爾茨海默病中的作用研究

曹彥軍  

【摘要】：背景： 阿爾茨海默病(Alzheimer's disease, AD)是一種以細(xì)胞內(nèi)神經(jīng)炎性斑塊形成(neurite plaques,NPS)、神經(jīng)元纖維纏結(jié)(neurofibrillary tangles,NFTs)及神經(jīng)突觸和神經(jīng)元脫失為主要病理改變的慢性進(jìn)行性中樞神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病,這些病理改變主要集中在額、顳和頂葉,海馬最為明顯。AD以漸進(jìn)性認(rèn)知功能障礙和人格精神異常為主要臨床表現(xiàn)。目前在世界范圍內(nèi)約有2500萬人罹患AD,給患者造成嚴(yán)重的痛苦,給家庭和社會帶來沉重的負(fù)擔(dān),已成為嚴(yán)重的社會公共衛(wèi)生問題。但至今AD發(fā)病機(jī)制仍不完全清楚,基因突變可解釋家族性AD的發(fā)病,但家族性AD僅占AD患者的1%以下,絕大部分的AD患者呈散發(fā)性。近年研究表明表觀遺傳修飾尤其是DNA甲基化的改變參與散發(fā)性AD的發(fā)病。特定基因啟動子區(qū)甲基化程度異常及全基因組甲基化程度減低均與散發(fā)性AD的發(fā)生有著密切關(guān)系。DNA甲基化是指：S-腺苷甲硫氨酸(S-adenosylmethionine,SAM)提供甲基供體,在甲基轉(zhuǎn)移酶(DNA methyltransferase,DNMTS)和甲基結(jié)合蛋白(Methl binding proteins,MBPs)的作用下,將甲基(-CH3)轉(zhuǎn)移到DNA分子特定堿基的過程。葉酸缺乏時,一方面可以引起DNA鏈斷裂和堿基位點脫失等DNA損傷,另一方面可以造成SAM生成減少,導(dǎo)致可用的甲基基團(tuán)減少,由此引起一系列DNA甲基化狀態(tài)的改變,對基因的表達(dá)起到調(diào)控作用。 之前有關(guān)散發(fā)性阿爾茨海默病的DNA甲基化研究主要集中在DNA總體甲基化和特定基因啟動子區(qū)甲基化兩個方面,DNA甲基化的調(diào)控因素(如甲基轉(zhuǎn)移酶等)的相關(guān)研究相對較少。本研究采用病例對照和體外實驗相結(jié)合的方法,研究DNA甲基轉(zhuǎn)移酶DNMT1、DNMT3A基因表達(dá)和葉酸水平與散發(fā)AD的關(guān)系,有助于了解AD的發(fā)病機(jī)制,為治療和預(yù)防阿爾茨海默病提供新的思路和方法。 第一部分散發(fā)阿爾茨海默病患者外周血DNMT1、DNMT3A基因表達(dá)及血清葉酸水平的病例對照研究 目的： 探討散發(fā)阿爾茨海默病患者與正常對照組相比外周血是否存在DNMT1、DNMT3A基因表達(dá)和血清葉酸水平的異常,為阿爾茨海默病的治療、預(yù)防及生物標(biāo)記研究提供新的思路。 方法： 1病例采集AD組：隨機(jī)收集AD患者55例,均為2013年05月-2014年1月山東大學(xué)第二醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科門診和住院病人。所有AD患者均行MMSE、HIS、 HAMD、CDR量表檢測,并根據(jù)臨床癡呆評定量表(CDR)得分將AD病例分為輕度13例、中度12例、重度30例。入組標(biāo)準(zhǔn)：①所有患者符合美國國立神經(jīng)疾病語言障礙卒中研究所和阿爾茨海默病及相關(guān)疾病協(xié)會(NINCDS-ADRDA)中“很可能的AD”診斷標(biāo)準(zhǔn)2010年修訂版；②MMSE評分：文盲≤17分,小學(xué)程度20分,中學(xué)程度≤22分,大學(xué)程度24分;HIS4分；HAMD＜8分；③無腦外傷,無腦出血、腦梗死、冠心病等心腦血管疾病病史；④無其他嚴(yán)重軀體疾病,如腦積水、硬膜下血腫、惡性腫瘤、甲狀腺功能低下、感染、肝功能異常、神經(jīng)梅毒、HIV感染、代謝障礙及中度等；⑤無精神疾病及癡呆家族史。正常對照組：隨機(jī)收集同期性別、年齡相匹配的健康查體老年人31例,均行MMSE量表檢測。入組標(biāo)準(zhǔn)：①M(fèi)MSE≥27分；②無腦外傷,無腦出血、腦梗死、冠心病等心腦血管疾病病史；③無其他嚴(yán)重軀體疾病,如腦積水、硬膜下血腫、惡性腫瘤、甲狀腺功能低下、感染、肝功能異常、神經(jīng)梅毒、HIV感染、代謝障礙及中度等；④無精神疾病及癡呆家族史。 2指標(biāo)檢測：所有入選研究對象均同時留取清晨空腹EDTA抗凝全血3m1,空腹非抗凝全血3m1,應(yīng)用實時熒光定量RT-PCR技術(shù)檢測DNMT1、DNMT3A基因表達(dá),應(yīng)用化學(xué)發(fā)光法檢測血清葉酸水平。實驗結(jié)果使用SPSS16.0進(jìn)行統(tǒng)計分析。 結(jié)果： 1、獨(dú)立樣本t檢驗結(jié)果顯示病例組與對照組在年齡、性別構(gòu)成、受教育水平、身高、體重、BMI方面無顯著差異(P0.05),具有可比性。 2、獨(dú)立樣本t檢驗結(jié)果顯示與正常對照組相比,病例組外周血DNMT1、 DNMT3A基因表達(dá)顯著升高(P0.05),血清葉酸水平明顯下降(P0.000)。 3、單因素方差分析顯示病例組內(nèi)輕、中、重度阿爾茨海默病患者外周血DNMT1、DNMT3A基因表達(dá)和血清葉酸水平均無顯著性差異(P0.05)。 4、獨(dú)立樣本t檢驗顯示病例組和對照組內(nèi)不同性別阿爾茨海默病患者外周血DNMT1、DNMT3A基因表達(dá)和血清葉酸水平均無顯著性差異(P0.05)。 5、單因素方差分析顯示病例組和對照組內(nèi)不同受教育程度阿爾茨海默病患者外周血DNMT1、DNMT3A基因表達(dá)和血清葉酸水平無顯著差異(P0.05)。 6、單因素方差分析顯示病例組和對照組內(nèi)不同年齡階段阿爾茨海默病患者外周血DNMT1、DNMT3A基因表達(dá)和血清葉酸水平無顯著性差異(P0.05)。 7、Spearman秩相關(guān)分析結(jié)果顯示病例組和對照組中DNMT1、DNMT3A基因表達(dá)和血清葉酸水平與年齡、受教育水平均無顯著相關(guān)性(P0.05)。 8、Spearman秩相關(guān)分析結(jié)果顯示病例組和對照組中葉酸水平與DNMT1、 DNMT3A基因表達(dá)均無顯著相關(guān)性(P0.05)。 第二部分 葉酸缺乏對SHSY5Y細(xì)胞生長的影響及與DNMT1、DNMT3A基因表達(dá)的關(guān)系 目的： 研究葉酸缺乏對SH-SY5Y細(xì)胞DNMT1、DNMT3A基因表達(dá)的影響,并通過細(xì)胞活性和細(xì)胞外Aβ40的檢測研究葉酸缺乏對神經(jīng)細(xì)胞生長的影響。材料和方法： 使用不同葉酸濃度的培養(yǎng)基培養(yǎng)人神經(jīng)母細(xì)胞瘤細(xì)胞(SH-SY5Y), MTT法檢測細(xì)胞活性,ELISA法檢測細(xì)胞外Aβ40含量,實時熒光定量RT-PCR法檢測細(xì)胞DNMT1、DNMT3A的基因表達(dá)。實驗結(jié)果使用SPSS16.0進(jìn)行統(tǒng)計分析。結(jié)果： 1、與對照組相比,各實驗組(0、8、16、32ug/ml)葉酸濃度對細(xì)胞活性均有抑制作用,細(xì)胞活性均降低,差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P0.05)。實驗組各組兩兩比較,差異無統(tǒng)計學(xué)意義。 2、與對照組、8、16、32ug/ml組分別兩兩比較,Oug/ml組細(xì)胞外Aβ40濃度明顯增加,差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(p0.01)。對照組、8、16、32ug/ml組組間比較無顯著性差異。 3、與對照組、8、16、32ug/ml組分別兩兩比較,0ug/ml組細(xì)胞DNMT1、 DNMT3A的基因表達(dá)均明顯增加,差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(p0.01)。 結(jié)論： 1、散發(fā)性阿爾茨海默病外周血存在DNMT1、DNMT3A基因表達(dá)的升高,為阿爾茨海默病生物標(biāo)志物的研究提供了新的依據(jù)和方向。 2、葉酸缺乏是散發(fā)性阿爾茨海默病的危險因素,可以造成神經(jīng)細(xì)胞外Aβ40的累積,抑制神經(jīng)細(xì)胞的存活。但補(bǔ)充葉酸要適度,葉酸過量也會抑制神經(jīng)細(xì)胞的存活,具體劑量界定有待進(jìn)一步研究。 3、DNMT1、DNMT3A的基因表達(dá)升高可能是葉酸缺乏造成的結(jié)果。

【關(guān)鍵詞】：
【學(xué)位授予單位】：山東大學(xué)
【學(xué)位級別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2014
【分類號】：R749.16
【目錄】：

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【參考文獻(xiàn)】

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4 莊瑩;人參皂苷Rg2對阿爾茨海默病大鼠大腦保護(hù)作用的研究[D];吉林大學(xué);2007年

5 肖飛;廣東海風(fēng)藤提取物HS_2對阿爾茨海默病模型的藥效學(xué)研究[D];暨南大學(xué);2003年

6 李進(jìn);功能磁共振成像對阿爾茨海默病相關(guān)認(rèn)知功能障礙及中藥防治的研究進(jìn)展[D];北京中醫(yī)藥大學(xué);2007年

7 唐翠松;輕度認(rèn)知障礙局部腦代謝的~1H-MRS分析[D];蘇州大學(xué);2008年

8 胡薇;小鼠慢性酒精中毒腦神經(jīng)細(xì)胞APP和Aβ蛋白的表達(dá)[D];中國醫(yī)科大學(xué);2009年

9 譚現(xiàn)偉;Aβ_(1-42)寡聚體制備方法的研究[D];北京交通大學(xué);2009年

10 張曉裕;阿爾茨海默病造模條件的優(yōu)化及去癡靈對該模型的作用[D];暨南大學(xué);2010年

  本文關(guān)鍵詞：葉酸及DNMT1、DNMT3A基因表達(dá)在阿爾茨海默病中的作用研究，由筆耕文化傳播整理發(fā)布。

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本文編號：171284