本文關(guān)鍵詞：甘草酸對支氣管哮喘小鼠氣道炎癥的影響及其免疫學機理研究

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【摘要】：第一部分甘草酸對支氣管哮喘小鼠氣道炎癥的影響目的:探討甘草酸(GA)對支氣管哮喘小鼠氣道炎癥的影響及其可能作用機制。方法:通過建立支氣管哮喘小鼠動物模型,以25、50、100 mg/kg三種不同濃度的GA進行干預(yù),末次激發(fā)后24 h采用動物肺功能儀對各組小鼠的氣道反應(yīng)性進行測定;收集支氣管肺泡灌洗液(BALF),離心后計數(shù)細胞總數(shù)及白細胞分類數(shù)量;ELISA法檢測各組小鼠血漿總Ig E、OVA-特異Ig E水平和BALF上清液中IL-12p70、IL-10、IL-4、IL-5、IL-13和IFN-γ水平;肺組織HE染色;免疫組化法檢測肺組織中趨化因子Eotaxin、MCP-1和CINC-1蛋白的表達。結(jié)果:(1)哮喘組小鼠具有典型的哮喘發(fā)作樣癥狀,各濃度GA干預(yù)組小鼠上述反應(yīng)較輕。(2)各組小鼠肺阻力(RL)和肺順應(yīng)性(Cdyn)基礎(chǔ)值相近,肺阻力隨著激發(fā)液乙酰甲膽堿劑量的升高而增加,而肺順應(yīng)性則隨著激發(fā)液乙酰甲膽堿劑量的升高而降低;在同等劑量乙酰甲膽堿(0.050、0.100、0.200 mg/kg)激發(fā)時,哮喘組小鼠RL顯著高于對照組,而肺Cdyn顯著低于對照組(均P0.05);在乙酰甲膽堿劑量分別為0.100、0.200 mg/kg激發(fā)時,中、高濃度GA組的RL顯著低于哮喘組,而肺Cdyn顯著高于哮喘組(均P0.05)。(3)哮喘組小鼠血漿總Ig E、OVA-特異Ig E水平均高于對照組,差異有統(tǒng)計學意義(均P0.05);GA干預(yù)組血漿Ig E、OVA-特異Ig E水平低于哮喘組,且在中、高濃度干預(yù)組中尤其明顯(均P0.05)。(4)哮喘組BALF中細胞總數(shù)及Eos、Lym和Neu計數(shù)均高于對照組,差異均有統(tǒng)計學意義(P值均0.05);高濃度GA干預(yù)組BALF中細胞總數(shù)及Eos、Lym和Neu計數(shù)均低于哮喘組(P值均0.05)。(5)哮喘組BALF中IL-12p70水平低于對照組,但差異無統(tǒng)計學意義(P0.05);中、高濃度GA干預(yù)組BALF中IL-12p70水平均顯著高于哮喘組(均P0.05)。哮喘組小鼠BALF中IL-4、IL-5和IL-13的水平高于對照組,差異有統(tǒng)計學意義(均P0.05);中、高濃度GA干預(yù)組小鼠BALF中IL-4、IL-5和IL-13水平低于哮喘組(均P0.05)。哮喘組BALF中IL-10的水平高于對照組(t=3.373,P0.05),各濃度GA干預(yù)組BALF中IL-10水平顯著高于哮喘組(組間F值為54.187,P0.05);哮喘組小鼠BALF中IFN-γ水平顯著低于對照組(t=4.971,P0.05),中、高濃度GA干預(yù)組小鼠BALF中IFN-γ的水平顯著高于哮喘組(均P0.05);哮喘組BALF中IFN-γ/IL-4比值顯著低于對照組(t=6.943,P0.05),中、高濃度GA干預(yù)組IFN-γ/IL-4比值均顯著高于哮喘組(組間F值為17.533,P0.05)。(6)哮喘組小鼠氣道黏膜充血水腫,氣道壁及管周有大量以Eos為主的炎癥細胞浸潤,各GA組氣道炎癥反應(yīng)較哮喘組輕,在中、高濃度GA組尤其明顯。(7)哮喘組Eotaxin、MCP-1和CINC-1蛋白的表達均高于對照組(均P0.05),中、高濃度GA干預(yù)組小鼠Eotaxin、MCP-1和CINC-1蛋白的表達低于哮喘組(均P0.05)。結(jié)論:(1)GA能夠降低哮喘小鼠的氣道高反應(yīng)性,減少BALF中細胞總數(shù)和Eos、Lym和Neu分類計數(shù),降低血漿總Ig E、OVA-特異Ig E水平,增加哮喘小鼠BALF中IL-10、IL-12p70和IFN-γ水平,降低BALF中IL-4、IL-5和IL-13含量;(2)GA可以下調(diào)哮喘組小鼠肺組織中趨化因子Eotaxin、MCP-1和CINC-1的表達;(3)GA可能通過影響Th1/Th2平衡,減輕哮喘氣道炎癥。第二部分甘草酸對支氣管哮喘小鼠OX40/OX40L/p38 MAPK信號通路的影響目的:探討甘草酸(GA)對支氣管哮喘小鼠OX40/OX40L/p38 MAPK信號通路的影響。方法:(實驗一)第一部分支氣管哮喘小鼠模型實驗分組,RT-PCR法檢測肺OX40、OX40L的m RNA表達;流式細胞術(shù)檢測哮喘小鼠脾臟CD11c+樹突細胞(DCs)表面CD86、MHC-Ⅱ、CD40和OX40L的表達、T細胞表面OX40和B細胞、單核細胞表面OX40L的表達情況;免疫組化法檢測肺組織中OX40、OX40L、p38 MAPK、磷酸化p38 MAPK(p-p38 MAPK)的蛋白表達;Western Blotting法檢測肺組織p38MAPK、p-p38 MAPK的蛋白表達。(實驗二)建立支氣管哮喘小鼠動物模型,分別采用100 mg/kg濃度GA、抗OX40L m Ab和p38 MAPK抑制劑SB203580干預(yù),并設(shè)立正常對照組、哮喘組、同型對照Ig G2b組和載體DMSO組,觀察小鼠癥狀、氣道反應(yīng)性測定、BALF細胞總數(shù)及白細胞分類計數(shù);ELISA法檢測各組小鼠血漿總Ig E、OVA-特異Ig E水平和BALF上清液中IL-4、IL-5、IL-13和IFN-γ水平;肺組織HE染色;免疫組化法檢測肺組織中p38 MAPK、p-p38 MAPK的蛋白表達;Western Blotting法檢測肺組織p38 MAPK、p-p38 MAPK的蛋白表達。結(jié)果:(實驗一)(1)哮喘組小鼠肺組織OX40和OX40L的m RNA表達高于對照組(均P0.05),各濃度GA干預(yù)組小鼠肺組織OX40和OX40L的m RNA相對灰度值低于哮喘組,呈濃度依賴趨勢(均P0.05)。(2)哮喘組小鼠脾臟CD11c+DCs表面CD86、MHC-Ⅱ、CD40和OX40L分子的表達明顯高于正常對照組(均P0.05),經(jīng)GA干預(yù)后MHC-Ⅱ、CD40和OX40L分子的表達均有不同程度的下降,呈濃度依賴趨勢(均P0.05)。(3)哮喘組小鼠脾臟CD4+OX40+、CD19+OX40L+、CD11b+OX40L+較正常對照組明顯增高(均P0.05),GA干預(yù)組小鼠脾臟CD4+OX40+、CD19+OX40L+、CD11b+OX40L+表達均低于哮喘組,在中、高濃度GA組中作用尤其明顯,差異有統(tǒng)計學意義(均P0.05)。(4)免疫組化分析,哮喘組小鼠肺組織OX40、OX40L和p-p38 MAPK的表達均高于對照組(均P0.05),GA干預(yù)組小鼠肺組織OX40、OX40L和p-p38 MAPK蛋白的表達低于哮喘組,此作用在中、高濃度GA組中尤其明顯,差異有統(tǒng)計學意義(均P0.05)(5)Western Blotting法檢測,哮喘組小鼠肺組織p-p38 MAPK的蛋白表達高于對照組(P0.05),GA干預(yù)組小鼠肺組織p-p38 MAPK蛋白的表達低于哮喘組,此抑制作用在中、高濃度GA組中尤其明顯(均P0.05)。(實驗二)(1)哮喘組小鼠具有典型的哮喘發(fā)作樣癥狀,各藥物干預(yù)組小鼠上述反應(yīng)較輕。(2)在乙酰甲膽堿劑量分別為0.050、0.100、0.200 mg/kg激發(fā)時,GA組、抗OX40L m Ab組和SB203580組的RL顯著低于哮喘組(均P0.05),而肺Cdyn顯著高于哮喘組(均P0.05)。(3)GA組、抗OX40L m Ab組和SB203580組血漿Ig E、OVA-特異Ig E水平低于哮喘組(均P0.05)。(4)GA組、抗OX40L m Ab組和SB203580組BALF中細胞總數(shù)及Eos、Lym和Neu計數(shù)均低于哮喘組(均P0.05)。(5)GA組、抗OX40L m Ab組和SB203580組小鼠BALF中IL-4、IL-5和IL-13水平低于哮喘組(均P0.05),而BALF中IFN-γ的水平顯著高于哮喘組,差異有統(tǒng)計學意義(均P0.05)。(6)GA組、抗OX40L m Ab組和SB203580組較哮喘組相比,氣道黏膜充血水腫減輕,氣道壁及管周炎癥細胞浸潤減少。(7)免疫組化分析,GA組、抗OX40L m Ab組和SB203580組肺組織p-p38 MAPK蛋白的表達明顯低于哮喘組(均P0.05),各組之間p38 MAPK蛋白的表達差異無統(tǒng)計學意義(P0.05)。(8)Western Blotting法檢測,GA組、抗OX40L m Ab組和SB203580組肺組織p-p38 MAPK蛋白的表達明顯低于哮喘組,差異有統(tǒng)計學意義(均P0.05)。結(jié)論:(1)GA可以抑制哮喘小鼠肺組織OX40和OX40L的m RNA表達,削弱哮喘小鼠肺組織和脾臟OX40和OX40L的蛋白表達,此抑制作用呈濃度依賴趨勢;(2)GA可以影響DCs表面MHC-Ⅱ、CD40和OX40L分子的表達;(3)高濃度GA、抗OX40L m Ab和p38 MAPK抑制劑(SB203580)均可以緩解哮喘發(fā)作樣癥狀,降低哮喘小鼠的氣道高反應(yīng)性,減少BALF中細胞總數(shù)和Eos、Lym和Neu分類計數(shù),降低血漿總Ig E、OVA-特異Ig E水平,增加哮喘小鼠BALF中IFN-γ水平,降低BALF中IL-4、IL-5和IL-13含量,減輕肺部炎癥細胞浸潤;(4)高濃度GA、抗OX40L m Ab和SB203580可以抑制哮喘小鼠肺組織p-p38 MAPK的蛋白表達;(5)GA可能通過抑制OX40/OX40L/MAPK信號通路活化,調(diào)節(jié)Th1/Th2平衡,從而減輕哮喘氣道炎癥反應(yīng)。第三部分甘草酸對支氣管哮喘小鼠脾臟CD4+T細胞增殖和OX40/OX40L/p38 MAPK信號通路的影響目的:探討甘草酸(GA)對支氣管哮喘小鼠脾臟CD4+T細胞增殖和OX40/OX40L/p38 MAPK信號通路的影響。方法:通過磁珠分選建立支氣管哮喘小鼠脾臟CD4+T細胞體外培養(yǎng)體系,分別以anti-CD3 m Ab(1μg/ml)和anti-OX40 m Ab(2.5μg/ml)刺激后,以不同濃度的GA或p38 MAPK抑制劑SB203580(10μM)進行干預(yù),同時以Ig G或DMSO作為對照,培養(yǎng)72 h后,運用CCK8法檢測哮喘小鼠脾臟CD4+T細胞的增殖能力;運用ELISA法檢測CD4+T細胞培養(yǎng)上清液中IL-4、IL-5、IL-13和IFN-γ細胞因子的含量;同時運用Western Blotting法檢測CD4+T細胞p38 MAPK、p-p38 MAPK的蛋白表達水平。結(jié)果:(1)支氣管哮喘小鼠脾臟CD4+T細胞經(jīng)anti-CD3 m Ab處理后,OD值較對照組增高,差異有統(tǒng)計學意義(P0.01);三種不同濃度的GA干預(yù)后,其OD值較CD3組下降,其中濃度為10μg/ml和100μg/ml的GA組尤著,差異有統(tǒng)計學意義(均P0.01);支氣管哮喘小鼠脾臟CD4+T細胞經(jīng)anti-CD3 m Ab激發(fā)后,再以anti-OX40 m Ab(2.5μg/ml)處理,其增殖能力明顯提高,CD3+OX40組OD值較CD3+Ig G組明顯增高,差異有統(tǒng)計學意義(P0.01);三種不同濃度的GA干預(yù)后,其OD值較CD3+OX40+DMSO組下降,其中濃度為10μg/ml和100μg/ml的GA組尤著,差異有統(tǒng)計學意義(均P0.05);p38 MAPK抑制劑SB203580干預(yù)后,CD4+T細胞的增殖能力減弱,OD值較CD3+OX40+DMSO組下降,差異有統(tǒng)計學意義(P0.01)。(2)哮喘小鼠脾臟CD4+T細胞經(jīng)anti-CD3 m Ab和anti-OX40 m Ab處理后,CD3+OX40組培養(yǎng)上清液IL-4、IL-5、IL-13的含量較Control組明顯增高,差異有統(tǒng)計學意義(均P0.01);GA和SB203580均可抑制IL-4、IL-5、IL-13的分泌,對于IL-4和IL-13來說,中、高濃度GA和SB203580組較CD3+OX40+DMSO組相比,差異有統(tǒng)計學意義(均P0.01);對于IL-5來說,僅高濃度GA和SB203580組較CD3+OX40+DMSO組相比,差異有統(tǒng)計學意義(均P0.05);哮喘小鼠脾臟CD4+T細胞經(jīng)anti-CD3 m Ab刺激后,IFN-γ的含量明顯增高,CD3組較Control組明顯增高,差異有統(tǒng)計學意義(P0.01)組;再以anti-OX40 m Ab處理后,CD3+OX40組的IFN-γ水平較CD3+Ig G組降低,差異有統(tǒng)計學意義(P0.05);中、高濃度GA和SB203580組的IFN-γ水平較CD3+OX40+DMSO組增高,差異有統(tǒng)計學意義(均P0.01)。(3)CD3、CD3+OX40、CD3+OX40+DMSO、CD3+OX40+100μg/ml GA和CD3+OX40+SB203580等5組之間CD4+T細胞培養(yǎng)72h后的p38 MAPK蛋白的表達無差異,CD4+T細胞經(jīng)anti-CD3 m Ab和anti-OX40 m Ab聯(lián)合處理后,p-p38 MAPK蛋白的表達較單純以anti-CD3 m Ab處理明顯增加,差異有統(tǒng)計學意義(P0.01);濃度為100μg/ml的GA和SB203580能夠顯著抑制p-p38 MAPK蛋白的表達,與CD3+OX40+DMSO組相比,差異有統(tǒng)計學意義(組間F值為27.579,P=0.000)。結(jié)論:(1)OX40/OX40L共刺激信號分子在CD4+T細胞體外增殖和分泌細胞因子方面具有重要作用;(2)p38 MAPK抑制劑可以阻斷OX40/OX40L信號介導(dǎo)的CD4+T細胞的增殖效應(yīng)和調(diào)節(jié)分泌細胞因子能力;(3)GA能夠抑制anti-OX40 m Ab刺激下的CD4+T細胞的增殖,調(diào)節(jié)Th1/Th2的產(chǎn)生,下調(diào)p38 MAPK的磷酸化水平,說明GA可能直接通過OX40/OX40L/p38 MAPK信號通路抑制CD4+T細胞向Th2方向發(fā)展分化。
【關(guān)鍵詞】：支氣管哮喘 甘草酸 細胞因子類 趨化因子類 氣道炎癥 支氣管哮喘 甘草酸 OX40 OX40配體 p38絲裂原活化蛋白激酶 甘草酸 細胞增殖 抗OX40單克隆抗體 SB203580 信號通路
【學位授予單位】：蘇州大學
【學位級別】：博士
【學位授予年份】：2015
【分類號】：R562.25
【目錄】：

• 中文摘要4-10
• Abstract10-18
• 前言18-24
• 參考文獻21-24
• 第一部分 甘草酸對支氣管哮喘小鼠氣道炎癥的影響24-51
• 前言24-25
• 材料與方法25-30
• 結(jié)果30-41
• 討論41-46
• 參考文獻46-51
• 第二部分 甘草酸對支氣管哮喘小鼠OX40/OX40L/MAPK信號通路的影響51-97
• 前言51-52
• 實驗一 甘草酸對支氣管哮喘小鼠 OX40/OX40L 和 MAPK 信號通路的影響52-69
• 材料與方法52-57
• 結(jié)果57-69
• 實驗二 阻斷性 OX40Lm Ab 和 p38 MAPK 抑制劑在支氣管哮喘小鼠模型的干預(yù)效應(yīng)69-82
• 材料與方法69-72
• 結(jié)果72-82
• 討論82-89
• 參考文獻89-97
• 第三部分 甘草酸對支氣管哮喘小鼠脾臟CD4+T細胞增殖和OX40/OX40L/P38MAPK信號通路的影響97-108
• 前言97
• 材料與方法97-100
• 結(jié)果100-104
• 討論104-106
• 今后的研究展望106
• 參考文獻106-108
• 結(jié)論108-109
• 綜述109-121
• 參考文獻116-121
• 縮略詞表121-123
• 攻讀學位期間公開發(fā)表的論文123-124
• 致謝124-126

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4 何芳;Toll樣受體2介導(dǎo)的高遷移率族蛋白1信號分子在小鼠支氣管哮喘中的作用機制[D];安徽醫(yī)科大學;2015年

5 趙冰;學齡前兒童反復(fù)喘息及學齡兒童支氣管哮喘相關(guān)因素分析[D];安徽醫(yī)科大學;2015年

6 遲繁繁;NKT細胞對不同嚴重程度支氣管哮喘的實驗研究[D];蘇州大學;2015年

7 邵美琪;骨化三醇對支氣管哮喘患者外周血Th17/Treg表達的調(diào)節(jié)作用[D];山西醫(yī)科大學;2015年

8 郭小倩;慢性阻塞性肺疾病和支氣管哮喘患者血清肺表面活性蛋白—水平改變及臨床意義[D];山西醫(yī)科大學;2015年

9 柯志成;支氣管哮喘健康管理初探[D];中國中醫(yī)科學院;2015年

10 諶曉莉;病證結(jié)合優(yōu)化方案對支氣管哮喘氣道炎癥的影響[D];南京中醫(yī)藥大學;2014年

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本文編號：995359