本文關(guān)鍵詞：肺復(fù)康合劑對肺纖維化保護(hù)作用的機(jī)制研究

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【摘要】：背景：高遷移率族蛋白B1 (HMGB1)的異常激活在肺纖維化的發(fā)病機(jī)制中發(fā)揮著重要的作用。肺復(fù)康合劑(FFK)是由八種傳統(tǒng)中藥提取的,臨床上的應(yīng)用明確了其對肺起到保護(hù)的作用。然而,FFK是否具有抗肺纖維化作用尚未知曉。目的：本課題中,我們研究FFK分別對轉(zhuǎn)化生長因子(TGF-β1)在細(xì)胞實(shí)驗(yàn)中和博萊霉素(BLM)在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中誘導(dǎo)的肺纖維化模型的影響。方法：(1)在細(xì)胞實(shí)驗(yàn)中,FFK對TGF-β1刺激A549細(xì)胞誘導(dǎo)上皮細(xì)胞-間質(zhì)細(xì)胞轉(zhuǎn)分化(EMT)和人肺成纖維細(xì)胞(HLF1)增殖的作用。(2)在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中,FFK對BLM誘導(dǎo)的肺纖維化模型的作用。結(jié)果：(1)FFK通過減少波形蛋白和增加E-鈣黏蛋白的表達(dá)來抑制EMT。(2)FFK能抑制HLF1的增殖,它的半數(shù)抑制率(IC5o)為0.51μg/ml。(3)FFK通過降低大鼠的病理評分、膠原蛋白的沉積、a-平滑肌肌動(dòng)蛋白(α-SMA)和HMGB1的表達(dá)以及提高晚期糖基化終產(chǎn)物受體(RAGE)的表達(dá)來減輕BLM誘導(dǎo)的肺纖維化。最終,FFK在細(xì)胞和動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中通過降低HGMB1和上調(diào)RAGE的表達(dá)顯著抑制EMT,從而減輕肺纖維化程度。討論與結(jié)論：FFK通過減少HMGB1、vimentin的表達(dá)和提高RAGE、 E-cadherin的表達(dá)來抑制EMT�？傊�,我們的結(jié)果表明,FFK通過調(diào)節(jié)HMGB1/RAGE信號通路防止實(shí)驗(yàn)性肺間質(zhì)纖維化的發(fā)生。HMGB1蛋白的異常激活和RAGE蛋白的減少在IPF的發(fā)病機(jī)制中發(fā)揮著重要的作用。原兒茶醛(PA)是一種天然的化合物,它是從酚酸的降解產(chǎn)物中提取的。然而,PA是否有抗肺纖維化作用仍不明確。本實(shí)驗(yàn)中,我們研究了PA在細(xì)胞實(shí)驗(yàn)對A549細(xì)胞的EMT、AT1細(xì)胞的凋亡、HLF1細(xì)胞的增殖以及在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中的影響。PA治療組通過減少HMGB1口Vimentin蛋白的表達(dá),增加E-cadherin和RAGE蛋白的表達(dá)抑制EMT,通過減少FGF2和PDGF蛋白的表達(dá)抑制HLF1的增殖。增加RAGE蛋白的表達(dá)能減少AT1細(xì)胞的凋亡。在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中,PA通過降低病理評分、膠原沉積、FGF2、PDGF、a-SMA和HMGB1的表達(dá)以及提高RAGE的表達(dá)來減輕肺纖維化。在細(xì)胞實(shí)驗(yàn)中,PA通過降低HMGB1和提高RAGE蛋白的表達(dá),抑制EMT和HLF1細(xì)胞的增殖,以及AT1細(xì)胞的凋亡減輕肺纖維化。最終,我們的結(jié)果顯示PA通過調(diào)節(jié)HMGB1/RAGE信號通路來減輕肺纖維化。特發(fā)性肺纖維化(IPF)是一種生存中位期僅為3年(從確診開始)的致死性疾病。到目前為止,還沒有一種治療藥物被美國食物藥物局(FDA)所認(rèn)可。為了尋找有效的治療藥物,許多藥物正處于臨床試驗(yàn)階段。大多數(shù)的治療策略針對當(dāng)前IPF的發(fā)病機(jī)制：肺泡上皮細(xì)胞的異常損傷修復(fù)最終導(dǎo)致了肺纖維化。目前這種上皮細(xì)胞的異常修復(fù)的過程主要包括：先天的免疫功能的紊亂；成纖維細(xì)胞的分化和肌成纖維細(xì)胞的聚集;細(xì)胞外基質(zhì)的沉積。在本綜述中,我們將討論在當(dāng)前作用機(jī)制的背景下,目前已完成的和正在進(jìn)行的Ⅱ和Ⅲ期臨床試驗(yàn)的藥物治療、一般治療及IPF并發(fā)癥的治療方式。本文中,關(guān)于最近已完成的吡非尼酮和尼達(dá)尼布的實(shí)驗(yàn)展示出了積極的效果,還有其他一些正在進(jìn)行試驗(yàn)的藥物,它們給IPF提供了有價(jià)值的治療靶點(diǎn),而且還給IPF患者帶來了福音。
【關(guān)鍵詞】：高遷移率族蛋白B1 晚期糖基化終產(chǎn)物受體 上皮細(xì)胞-間質(zhì)細(xì)胞轉(zhuǎn)分化 肺復(fù)康合劑 高遷移率族蛋白B1 上皮細(xì)胞-間質(zhì)細(xì)胞轉(zhuǎn)分化 肺纖維化 原兒茶醛 晚期糖基化終產(chǎn)物受體 成纖維生長因子2 特發(fā)性肺纖維化 作用機(jī)制 治療靶點(diǎn)
【學(xué)位授予單位】：濱州醫(yī)學(xué)院
【學(xué)位級別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2015
【分類號】：R563.9
【目錄】：

• 第一部分 肺復(fù)康合劑對肺纖維化保護(hù)作用的機(jī)制研究6-36
• 摘要6-7
• Abstract7-9
• 縮略詞表9-10
• 前言10-11
• 實(shí)驗(yàn)材料和方法11-22
• 實(shí)驗(yàn)材料11-16
• 實(shí)驗(yàn)方法16-22
• 統(tǒng)計(jì)分析22
• 實(shí)驗(yàn)結(jié)果22-29
• 1. FFK在A549細(xì)胞中對EMT的影響22-23
• 2. HMGB1 siRNA在A549細(xì)胞中對EMT的影響23-25
• 3. FFK對AT1細(xì)胞凋亡的影響25
• 4. FFK在HLF1細(xì)胞對增殖,FGF2和PDGF蛋白表達(dá)的影響25-26
• 5. FFK在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中對膠原蛋白及病理的影響26-28
• 6. FFK在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中對a-SMA,FGF2,PDGF,HMGB1和RAGE蛋白表達(dá)的影響28-29
• 討論29-32
• 參考文獻(xiàn)32-36
• 第二部分 原兒茶醛通過調(diào)控HMGB1/RAGE信號通路改善肺纖維化36-58
• 摘要36-37
• Abstract37-39
• 前言39
• 實(shí)驗(yàn)方法和材料39-42
• 結(jié)果42-53
• 1. PA在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中對肺組織的病理評分和膠原蛋白的影響42-44
• 2. PA在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中對a-SMA,FGF2,PDGF,HMGB1和RAGE蛋白表達(dá)的影響44-46
• 3. PA在細(xì)胞實(shí)驗(yàn)中對EMT,HMGB1和RAGE表達(dá)的影響46-49
• 4. PA對AT1細(xì)胞凋亡的影響49-51
• 5. PA在細(xì)胞實(shí)驗(yàn)中對增殖、FGF2和PDGF蛋白表達(dá)的影響51-53
• 討論53-55
• 參考文獻(xiàn)55-58
• 第三部分 關(guān)于特發(fā)性肺纖維化治療的最新進(jìn)展58-71
• 摘要58
• 前言58-59
• 治療靶點(diǎn)59-62
• 1. 肥大細(xì)胞59
• 2. TLR2抑制劑59
• 3. 溶血磷脂酸(LPA)受體抑制劑59-60
• 4. N-乙酰半胱氨酸(NAC)60
• 5. 地西他濱(Decitabine)60
• 6. 尼達(dá)尼布(Nintedanib)60-61
• 7. 吡非尼酮(Pirfenidone)61
• 8. 間充質(zhì)干細(xì)胞(MSC)治療61
• 9. 肺移植61
• 10. 對癥支持治療61-62
• 11. 預(yù)防性治療62
• 結(jié)論62-64
• 參考文獻(xiàn)64-71
• 碩士就讀期間發(fā)表的文章71-72
• 致謝72

【參考文獻(xiàn)】

中國期刊全文數(shù)據(jù)庫 前2條

1 ;Inhibition of high-mobility group box 1 expression by siRNA in rat hepatic stellate cells[J];World Journal of Gastroenterology;2011年36期

2 石苗茜;蘇菲菲;李文舉;鄭強(qiáng)蓀;;HMGB1對心肌成纖維細(xì)胞增殖和Ⅰ、Ⅲ膠原蛋白分泌的影響及意義[J];科學(xué)技術(shù)與工程;2010年30期

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本文編號：726407