本文關(guān)鍵詞：高遷移率族蛋白B1在調(diào)節(jié)支氣管哮喘氣道重塑中的作用及相關(guān)機(jī)制的研究

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【摘要】：研究背景及意義：支氣管哮喘(簡稱哮喘)是一種以慢性氣道炎癥、粘液高分泌和氣道高反應(yīng)性為主要特征的全世界發(fā)病率最高的慢性疾病之一,對全球大約3億患者身體健康造成極大危害。盡管大部分支氣管哮喘病人的病情可以得到有效的控制,但是給全球的社會、衛(wèi)生健康系統(tǒng)和患者本人賦予了極大的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。而盡早的治療氣道重塑被認(rèn)為是一種潛在的能降低哮喘嚴(yán)重程度、提高哮喘控制和預(yù)防改變急性加重的措施,但是目前對于氣道重塑的發(fā)病機(jī)制仍然不是很清楚。研究已經(jīng)證明炎癥因子在促進(jìn)支氣管哮喘的慢性氣道炎癥和氣道結(jié)構(gòu)慢性改變方面扮演重要的角色。高遷移率族蛋白B1 (HMGB1)是一種具有顯著促炎效應(yīng)細(xì)胞因子。高遷移率族蛋白B1在細(xì)胞核內(nèi)作為一種綁定在DNA上的非組蛋白,但它有另外一個(gè)潛在角色：作為內(nèi)源性“危險(xiǎn)信號分子”,在許多人類疾病中可以啟動和擴(kuò)大固有免疫炎癥過程。大量的來源于臨床病人和動物模型的研究均支持：當(dāng)HMGB1被釋放到細(xì)胞外后可以作為一種重要的促炎癥因子。事實(shí)上HMGB1在許多臨床炎癥狀態(tài)中如膿毒血癥、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、動脈粥樣硬化、慢性腎臟疾病、系統(tǒng)性紅斑狼瘡等疾病均表達(dá)顯著升高。最近,我們發(fā)現(xiàn)了HMGB1的表達(dá)水平在支氣管哮喘和慢性阻塞性肺疾病患者的血漿和誘導(dǎo)痰均異常升高,且HMGB1表達(dá)水平與肺功能若干指數(shù)呈負(fù)相關(guān),而與中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)正相關(guān)。我們研究還表明HMGB1在OVA誘導(dǎo)的急性哮喘小鼠動物模型的肺組織和肺泡灌洗液中均表達(dá)上調(diào)。來自于shim的研究發(fā)現(xiàn)HMGB1在嗜酸性氣道炎癥過程中扮演重要角色。更具吸引力研究的是HMGB1還被發(fā)現(xiàn)在肺纖維化過程中非常重要,HMGB1參與這一過程部分是通過降低肺成纖維細(xì)胞增殖和下調(diào)肺泡灌洗液中的白介素1-p來實(shí)現(xiàn)。此外一些研究表明HMGB1可以增加血管內(nèi)皮生長因子的分泌,而動物模型上,使用HMGB1抗體拮抗HMGB1活性可以抑制基質(zhì)金屬蛋白酶-9活性；而這兩種因子在氣道重塑-這一支氣管哮喘重要病理生理過程中扮演重要作用。基于以上資料和實(shí)驗(yàn),我們假設(shè)釋放到氣道中HMGB1在慢性氣道小鼠模型的氣道重塑過程中扮演重要角色。為了驗(yàn)證這個(gè)假設(shè),我們檢測了HMGB1在小鼠肺組織和肺泡灌洗液中的含量,接下來我們通過檢測呼吸動力學(xué)、卵清白蛋白-特異性的Ig E,膠原沉積、氣道平滑肌厚度、上皮粘液分泌和炎癥介質(zhì)變化觀察HMGB1對慢性哮喘小鼠模型氣道重塑的影響。此外我們在體外還觀察了HMGB1對人胎肺成纖維細(xì)胞的增殖、遷移和膠原合成是否有直接影響,以此闡明部分可能機(jī)制。最后我們還研究了HMGB1和HMGB1/IL-1β復(fù)合物對于轉(zhuǎn)化生長因子β1,血管內(nèi)皮生長因子和基質(zhì)金屬蛋白酶-9分泌表達(dá)影響,幫助明確這些因子的細(xì)胞來源。方法：一、動物實(shí)驗(yàn)1.雌性Balb/c小鼠(每組8只)被隨機(jī)分成磷酸鹽(PBS)對照組,卵清蛋白蛋白組(OVA), OVA+同種異型抗體,OVA+抗HMGB1抗體組。小鼠通過OVA-氫氧化鋁凝膠腹腔注射致敏,繼而用OVA滴鼻反復(fù)激發(fā)6周制作慢性支氣管哮喘模型�？笻MGB1中和抗體在激發(fā)前使用。2.氣道高反應(yīng)性在最后一次激發(fā)24小時(shí)進(jìn)行,使用乙酰膽堿為激發(fā)劑,通過體積描記法和有創(chuàng)方法兩種方法測量氣道高反應(yīng)性。3.肺泡灌洗液和肺組織的收集在最后一次激發(fā)后48小時(shí)處死小鼠,PBS灌洗后收集肺泡灌洗液。HE染色法分類計(jì)數(shù)肺泡灌洗液中細(xì)胞。酶聯(lián)免疫吸附測定法檢測肺泡灌洗液中細(xì)胞因子含量。右上肺凍存后用于測定膠原含量,右肺下葉用于做蛋白免疫印跡(WB)。左肺固定后石蠟包被后行HE染色、免疫組化、馬松三色染色、過碘酸-雪夫染色。4.膠原含量檢測根據(jù)膠原蛋白檢測試劑(Sirius Red Collagen Detection Kit)說明書檢測膠原含量,結(jié)果用膠原微克/克肺表示。5.免疫組化左肺固定后用HE染色評估肺組織病理改變,然后分別用a-SMA和HMGB1抗體檢測上述兩種蛋白在肺組織中的表達(dá)。二、體外細(xì)胞實(shí)驗(yàn)1.HMGB1對人胎肺成纖維細(xì)胞MRC-5的體外影響人胎肺成纖維細(xì)胞MRC-5在培養(yǎng)基DMEM中培養(yǎng)1.1成纖維細(xì)胞遷移實(shí)驗(yàn)遷移實(shí)驗(yàn)采用“畫痕實(shí)驗(yàn)”進(jìn)行比較1.2成纖維細(xì)胞增殖實(shí)驗(yàn)以DMEM為培養(yǎng)基,在12孔板每孔種入5*104胎肺成纖維細(xì)胞,使用不同濃度的]HMGB1刺激MRC-5細(xì)胞1天,2天,3天后,分別用胰蛋白酶消化后計(jì)數(shù)每孔細(xì)胞數(shù)量。1.3采用熒光定量PCR和蛋白印記法分別檢測α-SMA的表達(dá)1.4成纖維細(xì)胞分泌膠原的檢測根據(jù)膠原檢測試劑盒說明書檢測HMGB1刺激MRC-5后其上清中膠原含量的變化。2.探討HMGB1和HMGB1/IL-1β復(fù)合物引起那些細(xì)胞的分泌表達(dá)轉(zhuǎn)化生長因子-β1,血管內(nèi)皮生長因子,基質(zhì)金屬蛋白酶-92.1原代培養(yǎng)人支氣管上皮細(xì)胞原代培養(yǎng)的支氣管上皮細(xì)胞種植于12孔板中,每孔2×105細(xì)胞,然后這些細(xì)胞接受HMGB1和HMGB1/IL-1β復(fù)合物刺激24小時(shí)。2.2細(xì)胞系的培養(yǎng)和分化細(xì)胞系A(chǔ)549,16-HBE, U937和THP-1均在RPMI-1640培養(yǎng)基中培養(yǎng)。1×106/毫升的THP-1和U937細(xì)胞分別接受佛波酯(PMA)刺激48小時(shí)和72小時(shí),使得上述細(xì)胞分化成單核/巨噬細(xì)胞亞型。每次實(shí)驗(yàn)時(shí),2×105個(gè)上皮細(xì)胞和1×106個(gè)U937和THP-1細(xì)胞種植于12孔板中,分別接受HMGB1,IL-1β和]HMGB1/IL-1β復(fù)合物的刺激。上述細(xì)胞刺激24小時(shí)候,收集細(xì)胞上清、總RNA、細(xì)胞裂解液行進(jìn)一步實(shí)驗(yàn)檢測。2.3嗜酸性粒細(xì)胞的分離和培養(yǎng)采用負(fù)性免疫磁珠分離法分離外周血中嗜酸性粒細(xì)胞,采用HE染色檢測分離嗜酸性粒細(xì)胞純度,至少大于95%,分離成功后,嗜酸性粒細(xì)胞按照每孔5×105個(gè)細(xì)胞種植于24孔板中,然后接受HMGB1和HMGB1/IL-1β復(fù)合物刺激24小時(shí)。2.4中性粒細(xì)胞的分離和培養(yǎng)外周血的中性粒細(xì)胞的分離采用標(biāo)準(zhǔn)的Percoll梯度密度離心法。成功分離的中性粒細(xì)胞在37℃孵育箱中靜止1小時(shí),然后接受]HMGB1和HMGB1/IL-1β復(fù)合物的刺激,未刺激的中性粒細(xì)胞作為對照組。2.5 HMGB1-IL-1β復(fù)合物的制備稀釋于PBS中的HMGB1按照預(yù)設(shè)的濃度比例分別與不同濃度的IL-1β混合后置于4℃冰箱中孵育16小時(shí)。2.6實(shí)時(shí)熒光定量PCR熒光定量PCR的定量采用目的基因的循環(huán)閾值(Ct值)與內(nèi)參基因的循環(huán)閾值(Ct值)的比值比。2.7蛋白免疫印跡蛋白免疫印跡法檢測β-actin,β-Tubulin,VEGF, MMP-9,HMGB1和TGFβ1的蛋白表達(dá)含量變化,采用專業(yè)軟件Quantity One分析蛋白免疫印跡條帶。2.8酶聯(lián)免疫吸附測定法用酶聯(lián)免疫吸附測定法根據(jù)試劑盒說明書步驟檢測肺泡灌洗液、肺裂解液、細(xì)胞上清中OVA-特異性IgE, IL-1β, IL-4, IL-5, IL-6, IL-13, IFN-γ,TNF-α,VEGF,總MMP-9和活性TGF-β1含量。統(tǒng)計(jì)學(xué)分析結(jié)果用平均數(shù)士標(biāo)準(zhǔn)誤表示,數(shù)據(jù)采用單因素方差分析或者兩分類方差分析分析,組間差異采用Bonferroni法比較,P值0.05被認(rèn)為有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。結(jié)果1.HMGB1在慢性哮喘小鼠模型中表達(dá)上調(diào)OVA誘導(dǎo)的哮喘小鼠肺組織和肺泡灌洗液中]HMG1表達(dá)均升高,免疫組化提示HMGB1主要在小鼠肺泡巨噬細(xì)胞和上皮細(xì)胞表達(dá),而HMGB1表達(dá)陽性細(xì)胞在該模型中顯著增加。2.拮抗HMGB1對OVA誘導(dǎo)的慢性哮喘小鼠模型氣道重塑影響與慢性哮喘組小鼠比較,拮抗HMGB1組的小鼠的肺泡總細(xì)胞數(shù)和嗜酸性粒細(xì)胞數(shù)明顯下降；OVA哮喘組的氣道高反應(yīng)性明顯增加,而拮抗HMGB1活性后導(dǎo)致小鼠氣道高反應(yīng)性的下降。與OVA誘導(dǎo)慢性哮喘組小鼠比較,接受抗HMGB1抗體注射組小鼠的氣道血管周圍區(qū)域的膠原沉積、PAS-陽性細(xì)胞數(shù)、氣道周圍平滑肌厚度均顯著下降。類似的,拮抗HMGB1均下降了小鼠外周血OVA-特異性IgE水平和肺泡灌洗液中的IL-1β, IL-4, IL-5, IL-13, TNF-α,VEGF,活性-TGF-β1和總MMP-9表達(dá)水平,免疫蛋白印記法進(jìn)一步證明了：與慢性哮喘組小鼠比較,拮抗HMGB1組小鼠的肺組織的VEGF,總-TGF-β1和MMP-9的蛋白表達(dá)下降。另外,通過明膠酶譜法證實(shí),與慢性哮喘組小鼠比較,拮抗HMGB1組小鼠的肺泡灌洗液中MMP-9的活性下降。3.體外HMGB1對MRC-5細(xì)胞影響濃度為250和1000ng/mlHMGB1能夠濃度依賴性的增加MRC-5細(xì)胞的遷移能力。另外濃度為250和1000ng/mlHMGB1能夠顯著增加MRC-5細(xì)胞的生長。以1000ng/mlHMGB1作時(shí)間依賴性實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn),這種促增殖效應(yīng)在第2天最明顯。另外,濃度為250和1000ng/mlHMGB1能夠增加MRC-5細(xì)胞的α-SMA mRNA的表達(dá)和蛋白表達(dá)。而1000ng/mlHMGB1能夠提高該細(xì)胞膠原分泌2-3倍。4.HMGB1輕度增加TGF-β1的分泌HMGB1和IL-1β作用于嗜酸性粒細(xì)胞24小時(shí),僅少量增加該細(xì)胞分泌TGF-β1,在其他細(xì)胞上沒有發(fā)現(xiàn)]HMGB1和IL-1β能夠增加TGF-β1的分泌。5.HMGB1增加MMP-9表達(dá)和活性0.5ng/mlIL-1β和250ng/mlHMGB1復(fù)合物以及2ng/mlIL-1β與1000ng/mlHMGB1復(fù)合物能夠顯著增加16-HBE細(xì)胞,PBECs, A549 cells和中性粒細(xì)胞的MMP-9細(xì)胞的分泌。6.HMGB1增加VEGF的表達(dá)和分泌HMGB1/IL-1β復(fù)合物可以增加16-HBE細(xì)胞,原代培養(yǎng)支氣管上皮細(xì)胞,A549細(xì)胞,未分化U937 cells,分化和未分化的THP-1細(xì)胞和肺泡巨噬細(xì)胞的VEGF的分泌和表達(dá)。結(jié)論抑制HMGB1可以抑制支氣管哮喘氣道重塑過程,這一效應(yīng)可能與抑制氣道炎癥和調(diào)節(jié)肺成纖維細(xì)胞的激活和表型有關(guān)。
【關(guān)鍵詞】：支氣管哮喘 高遷移率族蛋白B1 氣道重塑 慢性氣道炎癥
【學(xué)位授予單位】：廣西醫(yī)科大學(xué)
【學(xué)位級別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2015
【分類號】：R562.25
【目錄】：

• 個(gè)人簡歷3-5
• 英文縮微詞中英文對照表5-6
• 摘要6-13
• abstract13-22
• 前言22-31
• 參考文獻(xiàn)27-31
• 第一部分 拮抗高遷移率族蛋白B1 (HMGB1)活性對慢性哮喘小鼠氣道重塑的影響31-86
• 1.材料和方法31-50
• 2.結(jié)果50-73
• 3.討論73-80
• 參考文獻(xiàn)80-86
• 第二部分 高遷移率組蛋白Bl(HMGBl)對人胚肺成纖維細(xì)胞(MRC-5)增殖、遷移、表型等影響86-103
• 1.材料和方法86-91
• 2.結(jié)果91-96
• 3.討論96-100
• 參考文獻(xiàn)100-103
• 第三部分 高遷移率組蛋白B1(HMGBl)對TGF-β1,MMP-9, VEGF表達(dá)和分泌影響103-123
• 1.材料和方法103-107
• 2.結(jié)果107-118
• 3.討論118-121
• 參考文獻(xiàn)121-123
• 全文小結(jié)123-125
• 綜述125-140
• 參考文獻(xiàn)133-140
• 致謝140-141
• 攻讀博士學(xué)位期間發(fā)表論文14

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本文編號：634647