特發(fā)性肺纖維化（Idiopathic Pulmonary Fibrosis,IPF）是一種進(jìn)行性發(fā)展且不可逆的慢性纖維化肺病,病理特征是成纖維細(xì)胞細(xì)胞大量聚集、膠原過度沉積、彌漫性肺間質(zhì)纖維化重構(gòu),導(dǎo)致長期的氣體交換功能損傷乃至呼吸衰竭,最終引發(fā)患者死亡。IPF患者確診后中位生存期短、預(yù)后差,由于其病因不明、缺乏有效治療手段,一直是臨床治療與研究的熱點(diǎn)與難點(diǎn)。巨噬細(xì)胞是肺內(nèi)主要的天然免疫細(xì)胞,具有高度的可塑性和功能多樣性。面對(duì)不同的外界微環(huán)境,巨噬細(xì)胞可分化為促進(jìn)炎癥的經(jīng)典活化型（Classically activated macrophage,M1）或者抑制炎癥、促進(jìn)組織修復(fù)的替代活化型（Alternatively activated macrophage,M2）。巨噬細(xì)胞M2型極化與肺纖維化進(jìn)程密切相關(guān),然而對(duì)于M2極化具體機(jī)制的研究仍有待深入。谷胱甘肽化是一種在蛋白質(zhì)活性半胱氨酸殘基上可逆的翻譯后修飾過程,是多種信號(hào)通路的重要調(diào)節(jié)機(jī)制,參與細(xì)胞骨架組裝、細(xì)胞生存、凋亡等過程。蛋白質(zhì)的谷胱甘肽化程度由谷氧還蛋白Grx1（Glutaredoxin-1,Grx1）調(diào)控。Grx1是最主要... 

【文章來源】：浙江大學(xué)浙江省 211工程院校 985工程院校 教育部直屬院校

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【學(xué)位級(jí)別】：碩士

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M2型巨噬細(xì)胞驅(qū)動(dòng)肺纖維化的病理過程[6]

浙江大學(xué)碩士學(xué)位論文引言3圖1.2谷胱甘肽化修飾過程[8]本研究通過博來霉素誘導(dǎo)的肺纖維化小鼠模型分析，發(fā)現(xiàn)Grx1在纖維化肺組織中表達(dá)降低。體外BMDM實(shí)驗(yàn)證明Grx1的缺失導(dǎo)致IL-4介導(dǎo)的巨噬細(xì)胞M2型活化增強(qiáng)，體內(nèi)的幾丁質(zhì)模型實(shí)驗(yàn)也驗(yàn)證了這一結(jié)果；在博來霉素模型中，Grx1敲除小鼠的肺組織纖維化程度明顯加重。以上結(jié)果表明，Grx1是調(diào)控巨噬細(xì)胞極化的重要因子，巨噬細(xì)胞中Grx1的缺失將導(dǎo)致肺纖維化程度的加重。

浙江大學(xué)碩士學(xué)位論文實(shí)驗(yàn)方法及結(jié)果264.實(shí)驗(yàn)結(jié)果4.1Grx1在纖維化肺中表達(dá)下降氧化應(yīng)激是IPF病理進(jìn)程中的重要機(jī)制。纖維化肺中氧化應(yīng)激水平異常增加，氧化還原平衡狀態(tài)被打破，IPF患者肺組織、肺泡內(nèi)膜液、血清中谷胱甘肽（GSH）含量大大降低，IPF患者肺處于偏氧化狀態(tài)[12]。Grx1是調(diào)控氧化還原通路的關(guān)鍵去谷胱甘肽化酶，我們推測Grx1可能參與調(diào)控了IPF的病理進(jìn)程。通過查閱數(shù)據(jù)庫發(fā)現(xiàn)，IPF病人肺組織中Grx1蛋白水平與酶活水平均有顯著下降（圖4.1[13]）。為了探究谷氧還蛋白Grx1是否參與特發(fā)性肺纖維化進(jìn)程，我們建立了BLM誘導(dǎo)小鼠肺纖維化模型。通過對(duì)小鼠纖維化肺進(jìn)行熒光定量PCR檢測，我們發(fā)現(xiàn)GSH合成相關(guān)酶Gss造模后無明顯變化，而GSH代謝相關(guān)酶G6pd、Gpx1表達(dá)均有顯著增加（圖4.2），表明肺纖維化的過程可能和氧化還原失衡有關(guān)。Grx1在纖維化肺中表達(dá)顯著降低，而Grx2表達(dá)沒有顯著性差異（圖4.2）。這提示我們，Grx1可能在特發(fā)性肺纖維化過程中發(fā)揮一定的作用。圖4.1IPF病人肺組織中Grx1蛋白、酶活均下降[13]

【參考文獻(xiàn)】：
期刊論文
[1]特發(fā)性肺纖維化的中西醫(yī)治療進(jìn)展[J]. 趙文清,鄭敏宇.  中華中醫(yī)藥學(xué)刊. 2016(02)



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