肺上皮細(xì)胞受損時,上皮細(xì)胞發(fā)生上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化（EMT）,進(jìn)而促進(jìn)肌成纖維細(xì)胞活化,細(xì)胞外基質(zhì)堆積,引發(fā)肺纖維化,最終導(dǎo)致肺功能障礙。盡管最近的研究發(fā)現(xiàn)了多種肺纖維化發(fā)病的新機(jī)制,但尋找有效治療肺纖維化的藥物仍然是當(dāng)今臨床治療的迫切需求。我們發(fā)現(xiàn)應(yīng)激信號促進(jìn)肺上皮細(xì)胞高表達(dá)TRB3,TRB3通過與E3泛素連接酶MDM2相互作用,抑制MDM2泛素化酶功能,導(dǎo)致促EMT核因子SLUG蛋白大量堆積在受損上皮細(xì)胞內(nèi),進(jìn)而引發(fā)上皮細(xì)胞發(fā)生EMT,并通過誘導(dǎo)上皮細(xì)胞釋放炎性細(xì)胞因子促進(jìn)了肌成纖維細(xì)胞的活化。敲低TRB3的表達(dá)或打斷TRB3/MDM2相互作用,能夠促進(jìn)SLUG蛋白的降解,進(jìn)而抑制肺上皮細(xì)施間質(zhì)轉(zhuǎn)化和肌成纖維細(xì)胞的活化。為了把該理論轉(zhuǎn)化至臨床治療,我們從MDM2結(jié)構(gòu)域中篩選到一段可打斷TRB3/MDM2相互作用的小分子多狀,并合成訂書膚PMR3。該巧書肋能夠抑制肺上皮細(xì)胞EMT進(jìn)程和肌成纖維細(xì)胞活化,有效治療急性和慢性肺纖維化。我們的研究不僅發(fā)現(xiàn)了肺纖維化發(fā)病的新機(jī)制,也為肺纖維化和纖維增生性疾病治療提供了極有前景的先導(dǎo)化合物。 

【文章來源】：北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院北京市 211工程院校 985工程院校

【文章頁數(shù)】：97 頁

【學(xué)位級別】：博士

【文章目錄】：
中文詳細(xì)摘要
英文詳細(xì)摘要
綜述一 上皮依賴的促纖維化環(huán)境在特發(fā)性肺纖維化疾病中的作用及研究進(jìn)展
    參考文獻(xiàn)
綜述二 上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化在組織纖維化疾病中的研究進(jìn)展
    參考文獻(xiàn)
摘要
Abstract
前言
實(shí)驗(yàn)材料
實(shí)驗(yàn)方法
實(shí)驗(yàn)結(jié)果
    1. 過表達(dá)TRB3誘導(dǎo)肺上皮細(xì)胞間質(zhì)轉(zhuǎn)化
    2. TRB3通過增加SLUG蛋白穩(wěn)定性促進(jìn)肺上皮細(xì)胞間質(zhì)轉(zhuǎn)化
    3. TRB3通過與MDM2相互作用增加SLUG蛋白穩(wěn)定性
    4. TRB3與E3泛素連接酶MDM2結(jié)構(gòu)域中鋅指和環(huán)指結(jié)構(gòu)相互作用
    5. TRB3抑制MDM2酶活性
    6. 阻斷TRB3/MDM2相互作用抑制TRB3促間質(zhì)轉(zhuǎn)化作用
    7. 訂書肽SMR3治療急性和慢性肺纖維化
討論
參考文獻(xiàn)
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個人簡歷
致謝


【參考文獻(xiàn)】：
期刊論文
[1]EMT or apoptosis: a decision for TGF-β[J]. Jianguo Song ~1Laboratory of Molecular Cell Biology,institute of Biochemistry and Cell Biology,Shanghai Institutes for Biological Sciences,Chinese Academy of Sciences,Shanghai 200031,China.  Cell Research. 2007(04)



本文編號：3267030