研究背景：氣道上皮細胞凋亡是COPD發(fā)病的重要機制之一,而內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激（ERS）介導(dǎo)的細胞凋亡亦越來越被重視。在煙草等有害物質(zhì)刺激下,細胞通過啟動未折疊蛋白反應(yīng)（UPR）減少蛋白合成、增加未折疊蛋白的降解以減輕細胞對應(yīng)激環(huán)境負擔(dān)。在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激狀態(tài)下,PERK通路首先激活并具有極其重要的作用。PERK通過寡聚化和自身磷酸化活化,導(dǎo)致其下游因子真核翻譯起始因子2α亞單位（eIF2α）磷酸化,磷酸化的eIF2a可直接抑制蛋白合成,致使新生的多肽流出內(nèi)質(zhì)網(wǎng)以減輕其負擔(dān),維持細胞內(nèi)環(huán)境平衡。而當刺激持續(xù),內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激將誘導(dǎo)caspase家族、CHOP等的表達誘導(dǎo)細胞凋亡。體外研究發(fā)現(xiàn)在PERK/eIF2a這條通路被敲除后,細胞對內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激所致凋亡敏感性增加,而增強PERK/eIF2a通路,細胞凋亡減少,證明上調(diào)PERK通路在ERS中具有對抗細胞凋亡的作用。基于目前在COPD發(fā)病中,PERK/eIF2a通路在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激誘導(dǎo)的細胞凋亡中如何作用,其與CHOP、caspase關(guān)系尚不明確,擬以COPD大鼠及香煙煙霧提取物（CSE）干預(yù)人支氣管上皮細胞（HBE）為主要模型,探討PERK通路相關(guān)信號分子、凋亡... 

【文章來源】：中南大學(xué)湖南省 211工程院校 985工程院校 教育部直屬院校

【文章頁數(shù)】：108 頁

【學(xué)位級別】：博士

【文章目錄】：
摘要
ABSTRACT
目錄
縮略詞
前言
第一章 COPD大鼠模型中PERK/EIF2A通路對內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激凋亡的作用
    前言
    1.1 材料與方法
        1.1.1 材料
        1.1.2 方法
        1.1.3 統(tǒng)計學(xué)處理
    1.2 結(jié)果
        1.2.1 各組大鼠一般情況觀察
        1.2.2 各組大鼠肺功能檢測結(jié)果
        1.2.3 各組大鼠肺病理切片結(jié)果
        1.2.4 免疫組化測定各組大鼠支氣管肺組織中p-PERK、p-eIF2α和caspase-12的表達
        1.2.5 western blot檢測各組大鼠支氣管肺組織中p-PERK、p-eIF2α、activecaspase-3和caspase-12蛋白的表達
        1.2.6 TUNEL檢測各組大鼠支氣管肺組織上皮細胞凋亡情況
    1.3 討論
    1.4 結(jié)論
第二章 PERK/EIF2A通路在香煙煙霧提取物誘導(dǎo)人支氣管上皮細胞凋亡的作用
    前言
    2.1 材料與方法
        2.1.1 材料
        2.1.2 方法
        2.1.3 統(tǒng)計學(xué)分析
    2.2 結(jié)果
        2.2.1 CSE可誘導(dǎo)HBE細胞凋亡
        2.2.2 CSE可誘導(dǎo)PERK/eIF2α通路活性的動態(tài)變化
        2.2.3 Salubrinal可保護CSE誘導(dǎo)的HBE細胞凋亡
        2.2.4 Salubrinal可能通過調(diào)節(jié)p-eIF2α水平減緩CSE所誘導(dǎo)的凋亡
        2.2.5 PERKsiRNA對CSE所誘導(dǎo)凋亡的影響
    2.3 討論
    2.4 結(jié)論
參考文獻
綜述
    內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激與細胞凋亡：與肺部疾病的關(guān)聯(lián)和治療祀點
        參考文獻
    eIF2a確酸化在細胞存活中的重要性
        參考文獻
攻讀學(xué)位期間主要研究成果
致謝


【參考文獻】：
期刊論文
[1]慢性阻塞性肺疾病大鼠模型的肺組織內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激與細胞凋亡[J]. 何白梅,羅百靈,彭振宇,袁浩.  中華結(jié)核和呼吸雜志. 2011 (05)
[2]毒胡蘿卜素誘導(dǎo)A549細胞凋亡的實驗研究[J]. 何白梅,羅百靈,袁浩.  現(xiàn)代生物醫(yī)學(xué)進展. 2010(01)
[3]Epithelial Cell Apoptosis and Lung Remodeling[J]. Kazuyoshi Kuwano.  Cellular & Molecular Immunology. 2007(06)
[4]慢性阻塞性肺疾病大鼠模型氣道重塑及生長因子的研究[J]. 宋一平,崔德健,茅培英,梁延杰,王德文.  中華結(jié)核和呼吸雜志. 2001(05)



本文編號：3095623