嚴(yán)重急性呼吸系統(tǒng)綜合癥(SARS)是一種由新型冠狀病毒(即SARS冠狀病毒)引發(fā)的感染性很強(qiáng),致死率極高的疾病,到目前為止還缺乏有效的治療手段。干擾素的產(chǎn)生是宿主先天免疫的第一道防線,然而SARS病毒的感染并不會(huì)明顯導(dǎo)致干擾素的產(chǎn)生,說(shuō)明SARS冠狀病毒在感染過(guò)程中能抑制干擾素的產(chǎn)生和細(xì)胞抗病毒效應(yīng)。 和其他的冠狀病毒一樣,SARS病毒的N蛋白是病毒最重要的結(jié)構(gòu)組分。以前的工作表明,N蛋白除了作為病毒的核衣殼蛋白外,還可以抑制干擾素的產(chǎn)生。在本研究中,我們主要探究了N蛋白干擾宿主先天免疫的具體機(jī)制。 我們發(fā)現(xiàn),SARS病毒的N蛋白可以抑制仙臺(tái)病毒或PolyI:C對(duì)干擾素轉(zhuǎn)錄的激活作用,但是并不能影響病毒感染后激活I(lǐng)型干擾素的兩條信號(hào)通路中各個(gè)適配蛋白(adaptor protein)對(duì)干擾素-beta轉(zhuǎn)錄的激活作用。此外,我們還發(fā)現(xiàn)N蛋白可以抑制PolyI:C,丙型肝炎病毒(HCV)的3’UTR以及雙鏈RNA導(dǎo)致的IRF3的入核現(xiàn)象,但是并不能抑制VISA,TBK1,TRIF或IKKε過(guò)表達(dá)所導(dǎo)致1RF3的入核現(xiàn)象。N蛋白也可以抑制PolyI:C導(dǎo)致的IRF3的二聚體的形成,但是只能部分影響VISA,TBK1,TRIF或IKKε過(guò)表達(dá)所導(dǎo)致的IRF3的二聚體的形成。 進(jìn)一步的實(shí)驗(yàn)表明,SARS的N蛋白可以影響RIG-Ⅰ與RNA結(jié)合的能力。據(jù)此我們推斷,SARS病毒N蛋白主要通過(guò)結(jié)合并屏蔽激活干擾素表達(dá)的各種RNA,來(lái)避免細(xì)胞內(nèi)各種受體對(duì)這些RNA的識(shí)別,從而阻斷了先天免疫反應(yīng)的誘導(dǎo)和激活。 本論文研究結(jié)果為更進(jìn)一步闡明SARS病毒N蛋白的功能以及SARS病毒的發(fā)病機(jī)理提供了新的理論信息。
【學(xué)位單位】：武漢大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：博士
【學(xué)位年份】：2010
【中圖分類】：R511.9
【文章目錄】：
摘要
Abstract
引言
第一章 前言
    1 冠狀病毒概述
        1.1 冠狀病毒的發(fā)現(xiàn)及其分類
        1.2 冠狀病毒的形態(tài)結(jié)構(gòu)
        1.3 冠狀病毒的流行病學(xué)
        1.4 冠狀病毒病毒粒子形態(tài)及結(jié)構(gòu)
    2 SARS病毒概述
        2.1 SARS癥狀
        2.2 SARS-CoV的生物學(xué)特性
    3 SARS蛋白研究進(jìn)展
        3.1 SARS復(fù)制酶蛋白研究進(jìn)展
        3.2 SARS 3’端編碼蛋白的研究進(jìn)展
    4 SARS病毒逃逸宿主先天免疫的研究進(jìn)展
        4.1 先天免疫系統(tǒng)概述
        4.2 Ⅰ型IFN的誘導(dǎo)產(chǎn)生信號(hào)通路概述
        4.3 SARS病毒逃逸宿主先天免疫的研究進(jìn)展
    5 SARS N蛋白的結(jié)構(gòu)與功能分析
        5.1 SARS-CoV N蛋白的結(jié)構(gòu)
        5.2 SARS-CoV N蛋白的生物學(xué)功能
第二章 研究?jī)?nèi)容
    1 實(shí)驗(yàn)材料與方法
        1.1 實(shí)驗(yàn)材料
        1.2 實(shí)驗(yàn)方法
    2 實(shí)驗(yàn)結(jié)果與結(jié)果分析
        2.1 SARS病毒所編碼的N蛋白可以抑制仙臺(tái)病毒或PolyI:C誘導(dǎo)干擾素產(chǎn)生的作用,但是N蛋白不能抑制RIG-Ⅰ的CARD domain,VISA,TRIF,TBK1,IKKε誘導(dǎo)干擾素產(chǎn)生的作用
        2.2 SARS N蛋白可以抑制PolyI:C,HCV的3’UTR以及一種400bp的雙鏈RNA誘導(dǎo)的IRF3入核效應(yīng),但是不能抑制VISA,TBK1,TRIF或IKKε對(duì)IRF3入核的誘導(dǎo)作用
        2.3 SARS N蛋白可以抑制PolyI:C誘導(dǎo)的IRF3的二聚體的形成,但是只能部分抑制VISA,TBK1,TRIF或IKKε誘導(dǎo)的IRF3的二聚體的形成
        2.4 SARS N蛋白可以以競(jìng)爭(zhēng)結(jié)合的方式抑制RIG-I與400bp dsRNA或HCV的3’UTR RNA的結(jié)合
    3 討論
第三章 研究總結(jié)與展望
參考文獻(xiàn)
博士期間已發(fā)表或者待發(fā)表的論文
致謝

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本文編號(hào)：2866700