【摘要】：研究背景和目的異基因造血干細(xì)胞移植(Allogeneic hematopoietic stem cell transplantation, allo-HSCT)現(xiàn)廣泛用于治療多種惡性和非惡性疾病,對(duì)某些血液系統(tǒng)疾病甚至是唯一的根治性治療方法。然而,移植后并發(fā)癥目前仍然是制約allo-HSCT療效的最主要因素之一。移植后彌漫性肺損傷發(fā)生率為25-60%,且約半數(shù)患者因此而死亡。移植后彌漫性肺損傷根據(jù)其病因可分為感染性和非感染性肺損傷,根據(jù)疾病出現(xiàn)的時(shí)間可分為移植早期(100天內(nèi))和移植晚期(100天后)肺損傷。非感染性肺損傷主要包括：特發(fā)性肺炎綜合癥(Idiopathic pneumonia syndrome, IPS)、閉塞性細(xì)支氣管炎(Bronchiolitis obliterans, BO)和閉塞性細(xì)支氣管炎伴機(jī)化性肺炎(Bronchiolitis obliterans organizing pneumonia, BOOP)等。近年來(lái)移植后彌漫性非感染性肺損傷逐漸被學(xué)者們重視,但其病因及發(fā)病機(jī)理尚未十分清楚。目前被廣泛接受的觀點(diǎn)認(rèn)為移植物抗宿主病(Graft-versus-host disease, GVHD)是導(dǎo)致非感染性肺損傷發(fā)生的原因之一：在急性GVHD (aGVHD)致肺損傷中通常表現(xiàn)為IPS,而慢性GVHD (cGVHD)致肺損傷通常表現(xiàn)為BO或BOOP。盡管非感染性肺損傷被認(rèn)為與GVHD有關(guān),但臨床上采用免疫抑制劑治療療效并不令人十分滿意,尤其是晚期肺損傷患者。有關(guān)GVHD肺損傷的機(jī)理研究目前主要聚焦在炎癥因子和炎癥細(xì)胞上,而針對(duì)于其下游的肺組織實(shí)質(zhì)細(xì)胞損傷的病理生理改變機(jī)制研究甚少。臨床研究發(fā)現(xiàn)早期出現(xiàn)過(guò)肺損傷的移植患者更容易遷延為晚期肺損傷。不管是移植后早期肺損傷還是晚期肺損傷,其共同的病理學(xué)特點(diǎn)是存在肺組織纖維化。在非allo-HSCT患者中,多種原因可引起肺纖維化,包括已知的原因如感染、吸煙、放射線、藥物、環(huán)境因素、膠原血管病等,也有部分病例無(wú)明確病因統(tǒng)稱(chēng)為特發(fā)性肺纖維化。肺纖維化發(fā)生與發(fā)展的病理生理過(guò)程十分復(fù)雜,目前對(duì)其發(fā)病機(jī)理尚不十分清楚�，F(xiàn)廣泛接受的觀點(diǎn)是：各種致病因子造成肺泡上皮細(xì)胞反復(fù)損傷,導(dǎo)致肺上皮細(xì)胞異�；罨�,進(jìn)而激活肺泡內(nèi)的級(jí)聯(lián)反應(yīng),刺激成纖維細(xì)胞和成肌纖維細(xì)胞增殖和活化并分泌大量細(xì)胞外基質(zhì)(Extracellular matrix, ECM),形成促纖維化的環(huán)境。肺纖維化包括肺泡炎,肺損傷和損傷后纖維化修復(fù)三個(gè)病理階段,最終病理學(xué)改變表現(xiàn)為肺泡壁大量膠原纖維沉積,纖維細(xì)胞增生,導(dǎo)致肺泡壁增厚。臨床觀察發(fā)現(xiàn)肺泡上皮細(xì)胞破壞與基底膜的損傷是肺間質(zhì)性纖維化病變?cè)缙诘闹匾攸c(diǎn),基質(zhì)金屬蛋白酶與細(xì)胞因子、生長(zhǎng)因子之間以一個(gè)十分復(fù)雜的網(wǎng)絡(luò)聯(lián)系參與了這一病變過(guò)程及纖維化的發(fā)生發(fā)展。肺纖維化發(fā)生過(guò)程中,首先發(fā)生肺泡的損傷,繼而導(dǎo)致肺泡巨噬細(xì)胞分泌細(xì)胞因子、炎癥因子等多種活性成分,刺激成纖維細(xì)胞轉(zhuǎn)型增殖和細(xì)胞外基質(zhì)大量沉積,觸發(fā)肺纖維化。在這些參與肺纖維化的細(xì)胞因子中,轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β(Transforming growth factor β, TGF-β)是目前公認(rèn)的致纖維化作用最強(qiáng)的細(xì)胞因子。TGF-β可通過(guò)(1)啟動(dòng)上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化(Epithelial to mesenchymal transition, EMT)信號(hào)通路使上皮細(xì)胞向間質(zhì)細(xì)胞轉(zhuǎn)化,這些轉(zhuǎn)化的間質(zhì)細(xì)胞再進(jìn)一步分化為成纖維細(xì)胞；(2)趨化并促進(jìn)成纖維細(xì)胞增殖分化；(3)刺激成纖維細(xì)胞合成與分泌ECM,同時(shí)抑制膠原蛋白酶及纖溶酶原激活物以減少ECM降解,造成ECM調(diào)控失衡；(4)誘導(dǎo)炎癥細(xì)胞分泌釋放腫瘤壞死因子α (Tumor necrosis factor α, TNF-α),血小板源生長(zhǎng)因子(Platelet derived growth factor, PDGF),白細(xì)胞介素1 (Interleukin 1, IL-1),白細(xì)胞介素8(Interleukin 8, IL-8)等細(xì)胞因子促進(jìn)纖維化發(fā)生與發(fā)展。相反,干擾素γ(Interferon γ, IFN-γ)具有抗纖維化作用,可通過(guò)：(1)下調(diào)TGF-β的表達(dá)從而抑制成纖維細(xì)胞遷移和增殖；(2)直接抑制成纖維細(xì)胞和成肌纖維細(xì)胞合成和分泌膠原；(3)通過(guò)作用于巨噬細(xì)胞間接促使成肌纖維細(xì)胞凋亡；(4)通過(guò)作用于干擾素誘導(dǎo)蛋白10 (Interferon induced protein 10, IP-10)抑制血管生成從而減弱肺纖維化。在正常生理情況上,TGF-β通過(guò)促進(jìn)各種細(xì)胞增殖分化和刺激ECM分泌參與損傷組織修復(fù),IFN-γ通過(guò)抑制組織內(nèi)成纖維細(xì)胞增殖和膠原合成發(fā)揮抗纖維化作用,兩者之間相互作用維持肺組織內(nèi)環(huán)境平衡。在病理情況下,細(xì)胞/炎癥因子刺激肺上皮細(xì)胞和巨噬細(xì)胞大量分泌TGF-β,導(dǎo)致IFN-γ與TGF-β的相互作用失平衡,這種失平衡激活其下游信號(hào)通路,異�；罨衫w維細(xì)胞和成肌纖維細(xì)胞增殖和分泌大量膠原沉積形成纖維病灶。在allo-HSCT患者中,急慢性GVHD引起的不同類(lèi)型彌漫性非感染性肺損傷的組織病理學(xué)共同特點(diǎn)是存在肺纖維化,尤其是肺泡囊和細(xì)支氣管的纖維化,但其發(fā)病機(jī)理不清。GVHD引起的彌漫性非感染性肺損傷是否與非移植病人發(fā)生的肺纖維化具有共同的病理生理學(xué)過(guò)程?本研究通過(guò)構(gòu)建aGVHD肺損傷動(dòng)物模型,探討allo-HSCT后aGVHD肺損傷肺組織內(nèi)微環(huán)境改變對(duì)肺上皮細(xì)胞生物學(xué)行為的影響和分子機(jī)理,闡明aGVHD肺損傷中是否存在EMT,并揭示其調(diào)控機(jī)制,為治療allo-HSCT后aGVHD肺損傷和預(yù)防其遷延為肺纖維化尋找有效的靶標(biāo)提供理論依據(jù)。研究方法：1) aGVHD肺損傷模型的構(gòu)建：以BALB/C小鼠作為受鼠,經(jīng)TBI 8.0Gy全身放療預(yù)處理后接受C57BL/6供鼠10×106脾細(xì)胞+5×106骨髓細(xì)胞輸注誘導(dǎo)aGVHD肺損傷模型,單純接受供鼠5×106骨髓細(xì)胞輸注作為對(duì)照組,移植后隔日觀察移植受鼠生存狀況和GVHD臨床表現(xiàn)及嚴(yán)重程度,采集小鼠外周血檢測(cè)嵌合植入情況,同時(shí)留取aGVHD組和對(duì)照組小鼠肺組織標(biāo)本進(jìn)行HE和Masson染色觀察肺組織病理結(jié)構(gòu)變化及纖維膠原沉積情況,闡明aGVHD肺組織中是否存在纖維化現(xiàn)象。2)血液、肺泡灌洗液及肺組織中T淋巴細(xì)胞亞群分析：采用流式細(xì)胞術(shù)檢測(cè)兩組小鼠移植后不同時(shí)機(jī)(7d,14d,21d,28d)血液、肺泡灌洗液及肺組織中CD4、CD8陽(yáng)性T淋巴細(xì)胞亞群變化情況,探討不同淋巴細(xì)胞亞群分布在GVHD肺損傷發(fā)生發(fā)展過(guò)程中的作用。3)血液、肺泡灌洗液及肺組織中細(xì)胞因子的表達(dá)水平檢測(cè)：采用ELISA檢測(cè)移植后不同時(shí)機(jī)(7d,14d,21d,28d)血液和肺泡灌洗液中細(xì)胞因子(TGF-p, IFN-γ, TNF-α)的表達(dá)水平；同時(shí)采用RT-PCR檢測(cè)兩組肺組織細(xì)胞因子mRNA表達(dá)水平；比較aGVHD肺損傷小鼠和對(duì)照組小鼠移植后不同時(shí)機(jī)血液、肺泡灌洗液及肺組織中細(xì)胞因子表達(dá)差異,探討細(xì)胞因子在時(shí)間和空間的差異表達(dá)對(duì)GVHD肺損傷致肺纖維化發(fā)生發(fā)展的影響。4) EMT信號(hào)通路調(diào)控的研究：采用免疫熒光標(biāo)記技術(shù)觀察移植后發(fā)生GVHD肺損傷患者肺組織標(biāo)本上皮細(xì)胞標(biāo)志蛋白(E-cadherin)和間質(zhì)細(xì)胞標(biāo)志蛋白(Vimentin)共表達(dá)情況；進(jìn)一步采用RT-PCR和Western blotting檢測(cè)GVHD組和對(duì)照組小鼠移植后不同時(shí)機(jī)肺組織中E-cadherin和Vimentin的mRNA和蛋白水平表達(dá)差異,并同時(shí)檢測(cè)EMT信號(hào)通路關(guān)鍵蛋白分子Claudin-1、β-catenin以及調(diào)控轉(zhuǎn)錄因子Slug的表達(dá)差異情況,闡明在GVHD肺損傷中是否存在EMT,并探討其發(fā)生發(fā)展的可能機(jī)制。統(tǒng)計(jì)學(xué)處理采用SPSS13.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析,各組計(jì)量資料數(shù)據(jù)以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差何±s)描述,兩組均數(shù)的比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析,以p0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。生存分析采用Kaplan-Meier法,組間比較采用log-rank方法,以p0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。GraphPad Prism5軟件作圖。結(jié)果1)成功構(gòu)建C57BL/6→BALB/C aGVHD肺損傷動(dòng)物模型。分別于移植后第14天、21天、28天采集BALB/C受鼠外周血進(jìn)行C57BL/6供者標(biāo)志H2Kb檢測(cè),結(jié)果顯示在移植后第28天兩組小鼠的供者標(biāo)志H2Kb均可達(dá)到98%以上,提示供者植入成功。GVHD組小鼠出現(xiàn)明顯弓背、活動(dòng)度減低、毛發(fā)紋理紊亂、皮膚裸露及嚴(yán)重腹瀉等典型aGVHD表現(xiàn),且與BMT對(duì)照組相比生存狀態(tài)具有顯著性差異(χ2=32.514, P0.001), aGVHD組小鼠移植后體重下降迅速,臨床評(píng)分高于BMT組小鼠。aGVHD小鼠肺組織病理顯示肺組織內(nèi)彌漫性炎癥細(xì)胞浸潤(rùn),肺泡上皮水腫、增生,肺泡間隔增厚等表現(xiàn),Masson染色可見(jiàn)明顯膠原沉積,這些結(jié)果提示移植后發(fā)生aGVHD的小鼠可出現(xiàn)彌漫性肺損傷改變,且肺組織內(nèi)存在纖維化現(xiàn)象。2) GVHD肺損傷小鼠在移植早期以CD4+淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)為主,到移植后期轉(zhuǎn)變?yōu)橐訡D8+淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)為主。GVHD組小鼠血液中CD4+淋巴細(xì)胞在移植后第7d、第14d顯著升高(P0.05),后逐漸下降；而兩組小鼠血液中CD8+淋巴細(xì)胞在移植后各個(gè)時(shí)間點(diǎn)均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P0.05)。GVHD組小鼠肺泡灌洗液CD4+淋巴細(xì)胞在移植后各個(gè)時(shí)間點(diǎn)均顯著升高(P0.05),在移植后第7d達(dá)到高峰,后逐漸下降；而CD8+淋巴細(xì)胞從第14d開(kāi)始明顯高于對(duì)照組(P0.05),并隨移植時(shí)間逐漸升高至第28d達(dá)到高峰。GVHD組小鼠肺組織內(nèi)CD4+淋巴細(xì)胞在移植后第7d、第14d、第21d顯著高于BMT對(duì)照組(P0.05),但從移植后第7d起呈逐漸下降趨勢(shì)；而CD8+淋巴細(xì)胞在移植后各個(gè)時(shí)間點(diǎn)均顯著高于對(duì)照組(P0.05)。3) GVHD小鼠血液、肺泡灌洗液和肺組織中細(xì)胞因子(IFN-γ、TNF-α和TGF-β)出現(xiàn)差異性表達(dá)。GVHD組小鼠血液中IFN-y表達(dá)水平在移植第28d顯著低于BMT對(duì)照組(P0.05); TNF-α表達(dá)水平在移植后第7d、第14d、第21d顯著高于對(duì)照組(P0.05),但從移植后第7d起呈逐漸下降趨勢(shì)；兩組小鼠移植后各個(gè)時(shí)間點(diǎn)血液TGF-β表達(dá)水平均無(wú)顯著性差異(P0.05)。GVHD組小鼠肺泡灌洗液中IFN-γ表達(dá)水平在移植后第7d、第14d顯著升高(P0.05),隨后逐漸下降;移植后GVHD小鼠肺泡灌洗液中TNF-α表達(dá)水平逐漸升高,在移植第14d達(dá)高峰,后逐漸降低；TGF-β水平呈現(xiàn)逐漸上升趨勢(shì),在移植后第14d、21d、28d顯著高于BMT對(duì)照組(P0.05)。GVHD組小鼠肺組織中IFN-y表達(dá)水平在移植后第7d、第14d明顯升高(P0.05),而在移植后第28d反而低于對(duì)照組(P0.05); TNF-α表達(dá)水平在移植后第7d升高,后逐漸降低,在移植后第21d、28d明顯低于對(duì)照組(P0.05); GVHD組小鼠肺組織內(nèi)TGF-β表達(dá)水平與肺泡灌洗液中的變化趨勢(shì)一致,在移植后第14d、21d、28d顯著高于BMT對(duì)照組(P0.05)。4) GVHD肺損傷組織中存在EMT。我們觀察到移植后發(fā)生GVHD肺損傷患者肺組織中可見(jiàn)E-Cadherin和Vimentin共表達(dá)于肺上皮細(xì)胞表面；進(jìn)一步在動(dòng)物模型中檢測(cè)到GVHD組小鼠肺組織上皮細(xì)胞標(biāo)志E-cadherin的蛋白表達(dá)水平顯著低于BMT組,而間質(zhì)細(xì)胞標(biāo)志Vimentin的蛋白表達(dá)水平顯著升高,且這種變化隨著移植時(shí)間的延續(xù)而差異更加明顯。與對(duì)照組相比較,GVHD組小鼠肺組織中的EMT信號(hào)通路關(guān)鍵蛋白分子β-catenin、Claudin-1和轉(zhuǎn)錄因子Slug的表達(dá)水平均明顯升高。這些結(jié)果提示在GVHD肺損傷發(fā)生發(fā)展過(guò)程中存在EMT。結(jié)論1)構(gòu)建了穩(wěn)定的C57BL/6→BALB/C aGVHD肺損傷動(dòng)物模型,并通過(guò)觀察aGVHD小鼠肺組織病理改變和膠原沉積情況,證實(shí)了aGVHD小鼠肺組織中存在纖維化現(xiàn)象。2)aGVHD肺損傷小鼠在移植早期以CD4浸潤(rùn)為主,到移植后期轉(zhuǎn)變?yōu)橐訡D8浸潤(rùn)為主,提示在aGVHD肺損傷過(guò)程中出現(xiàn)CD4→CD8淋巴細(xì)胞飄移。3) aGVHD小鼠肺組織內(nèi)細(xì)胞因子的失平衡可能為啟動(dòng)GVHD肺損傷致肺纖維化發(fā)生發(fā)展的“開(kāi)關(guān)”。4)在GVHD肺損傷過(guò)程中存在EMT,肺組織內(nèi)微環(huán)境的改變可導(dǎo)致肺上皮細(xì)胞發(fā)生EMT使上皮細(xì)胞向間質(zhì)細(xì)胞轉(zhuǎn)化,是早期肺損傷遷延為晚期肺纖維化的原因之一。
【學(xué)位授予單位】：南方醫(yī)科大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2015
【分類(lèi)號(hào)】：R563
【圖文】：

移植后隔日監(jiān)測(cè)小鼠體重、毛發(fā)、姿勢(shì)、腹瀉、生存等變化，每批小鼠ＧＶＨＤ逡逑組和ＢＭＴ組各為６只不同的小鼠，實(shí)驗(yàn)重復(fù)３次。ＧＶＨＤ組為ｌＯｘｌＯ６脾細(xì)胞逡逑ＷｘｌＯ６骨髓細(xì)胞／只，ＢＭＴ組為５Ｘ１０６骨髓細(xì)胞／只。圖１－２邋Ａ和Ｂ小鼠可見(jiàn)明逡逑顯弓背、活動(dòng)度減低、毛發(fā)紋理奈亂、皮膚裸露及嚴(yán)重腹瀉等典型ａＧＶＨＤ表逡逑現(xiàn)，而對(duì)照組Ｃ和Ｄ小鼠無(wú)上述表現(xiàn)。逡逑１５逡逑

圖１－２邋ＧＶＨＤ和ＢＭＴ小鼠移植后臨床表現(xiàn)逡逑Ｆｉｇｕｒｅ邋１－２邋Ｔｈｅ邋ｃｌｉｎｉｃａｌ邋ｍａｎｉｆｅｓｔａｔｉｏｎｓ邋ｏｆ邋ＧＶＨＤ邋ａｎｄ邋ＢＭＴ邋ｍｉｃｅ邋ｐｏｓｔ－ＨＳＣＴ逡逑圖１－３邋Ａ為移植后兩組受鼠的生存狀況，Ｂ為移植后兩細(xì)受鼠的體重變化，逡逑Ｃ為移植后兩組受鼠的臨床ＧＶＨＤ評(píng)分。如圖所示，Ａ：邋ＧＶＨＤ組小鼠在移植逡逑后２周開(kāi)始出現(xiàn)死亡，在移植后３－４周法到高峰，而ＢＭＴ組小鼠在移植后長(zhǎng)期逡逑生存，至移植后３０天均沒(méi)有出現(xiàn)死亡。經(jīng)Ｋａｐｌａｎ－Ｍｅｉｅｒ生存分析法統(tǒng)計(jì)分析，逡逑兩組間比較采用ｌｏｇ－ｒａｎｋ方法，兩組生存時(shí)間差異具有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義逡逑（義２＝３２．５１４，戶(hù)＜０．００１）。Ｂ：邋ＧＶＨＤ小鼠移植后１周內(nèi)出現(xiàn)體重迅速下降，２－３逡逑周處于相對(duì)平穩(wěn)狀態(tài)，第４周開(kāi)始又出現(xiàn)體重下降的趨勢(shì)：而ＢＭＴ對(duì)照組小逡逑鼠僅在移植前３天出現(xiàn)體重輕度下降，后維持在穩(wěn)定水平。Ｃ：邋ＧＶＨＤ組小鼠的逡逑ａＧＶＨＤ臨床評(píng)分在移植后１周內(nèi)評(píng)分波動(dòng)較大

ＧＶＨＤ邐ＢＭＴ逡逑圖１－２邋ＧＶＨＤ和ＢＭＴ小鼠移植后臨床表現(xiàn)逡逑Ｆｉｇｕｒｅ邋１－２邋Ｔｈｅ邋ｃｌｉｎｉｃａｌ邋ｍａｎｉｆｅｓｔａｔｉｏｎｓ邋ｏｆ邋ＧＶＨＤ邋ａｎｄ邋ＢＭＴ邋ｍｉｃｅ邋ｐｏｓｔ－ＨＳＣＴ逡逑圖１－３邋Ａ為移植后兩組受鼠的生存狀況，Ｂ為移植后兩細(xì)受鼠的體重變化，逡逑Ｃ為移植后兩組受鼠的臨床ＧＶＨＤ評(píng)分。如圖所示，Ａ：邋ＧＶＨＤ組小鼠在移植逡逑后２周開(kāi)始出現(xiàn)死亡，在移植后３－４周法到高峰，而ＢＭＴ組小鼠在移植后長(zhǎng)期逡逑生存，至移植后３０天均沒(méi)有出現(xiàn)死亡。經(jīng)Ｋａｐｌａｎ－Ｍｅｉｅｒ生存分析法統(tǒng)計(jì)分析，逡逑兩組間比較采用ｌｏｇ－ｒａｎｋ方法，兩組生存時(shí)間差異具有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義逡逑（義２＝３２．５１４，戶(hù)＜０．００１）。Ｂ：邋ＧＶＨＤ小鼠移植后１周內(nèi)出現(xiàn)體重迅速下降，２－３逡逑周處于相對(duì)平穩(wěn)狀態(tài)，第４周開(kāi)始又出現(xiàn)體重下降的趨勢(shì)：而ＢＭＴ對(duì)照組小逡逑鼠僅在移植前３天出現(xiàn)體重輕度下降

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2 溫宏升;王健民;周虹;龔勝藍(lán);齊海燕;夏榮;邱慧穎;;淋巴細(xì)胞在小鼠GVHD模型中組織浸潤(rùn)的研究[A];第10屆全國(guó)實(shí)驗(yàn)血液學(xué)會(huì)議論文摘要匯編[C];2005年

3 孫自敏;劉會(huì)蘭;劉欣;韓永勝;楊會(huì)志;耿良權(quán);朱薇波;王祖貽;;霉酚酸脂聯(lián)合環(huán)孢素在異基因造血干細(xì)胞移植中預(yù)防GVHD的作用[A];2005年華東六省一市血液病學(xué)學(xué)術(shù)會(huì)議暨浙江省血液病學(xué)學(xué)術(shù)年會(huì)論文匯編[C];2005年

4 高力;陳幸華;張曦;高蕾;孔佩艷;劉紅;張誠(chéng);王武;孫愛(ài)華;彭賢貴;王慶余;;52例異基因造血干細(xì)胞移植GVHD的臨床研究[A];第11次中國(guó)實(shí)驗(yàn)血液學(xué)會(huì)議論文匯編[C];2007年

5 王莉紅;任漢云;邱志祥;岑溪南;歐晉平;許蔚林;王茫桔;;異基因造血干細(xì)胞移植患者臨床診斷上消化道GVHD的轉(zhuǎn)歸及預(yù)后分析[A];第12屆全國(guó)實(shí)驗(yàn)血液學(xué)會(huì)議論文摘要[C];2009年

6 Robert Chunhua Zhao;;Nonmyeloablative haploidentical transplantation with intra-bone marrow injection of mesenchymal stem cells for high-risk acute leukemia:successful engraftment and mild GVHD[A];第12屆全國(guó)實(shí)驗(yàn)血液學(xué)會(huì)議論文摘要[C];2009年

7 ;Gene expression profiling based identification of CD28 and PI3K as new biomarkers for chronic GVHD[A];第13屆全國(guó)實(shí)驗(yàn)血液學(xué)會(huì)議論文摘要[C];2011年

8 姜江;張獻(xiàn)玲;李佳佳;;肝移植術(shù)后GVHD健康宣教對(duì)提高其診斷率的影響[A];2013中國(guó)器官移植大會(huì)論文匯編[C];2013年

9 王茂生;楊淑蓮;;楊淑蓮教授自擬抗排異系列方治療異基因造血干細(xì)胞移植后GVHD1例報(bào)告[A];中華中醫(yī)藥學(xué)會(huì)第二屆岐黃論壇——血液病中醫(yī)藥防治分論壇論文集[C];2014年

10 陸曉茜;劉霆;孟文彤;席亞明;朱煥玲;李勝富;劉詠梅;;骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞在小鼠半相合骨髓移植中減輕GVHD的作用[A];第10屆全國(guó)實(shí)驗(yàn)血液學(xué)會(huì)議論文摘要匯編[C];2005年

相關(guān)重要報(bào)紙文章 前4條

1 日信;派伊爾式淋巴集結(jié)引起GVHD[N];醫(yī)藥經(jīng)濟(jì)報(bào);2003年

2 ;科研碩果始于臨床疑問(wèn)[N];健康報(bào);2012年

3 ;非親屬供髓骨髓移植可作為白血病常規(guī)治法[N];中國(guó)中醫(yī)藥報(bào);2000年

4 溫明;追蹤血液病最新研究進(jìn)展[N];中國(guó)醫(yī)藥報(bào);2004年

相關(guān)博士學(xué)位論文 前10條

1 吳梅青;GVHD致肺纖維化作用的機(jī)理研究[D];南方醫(yī)科大學(xué);2015年

2 陸曉茜;骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞的免疫調(diào)節(jié)作用及其對(duì)GVHD影響的機(jī)制探討[D];四川大學(xué);2006年

3 陳偉;C-X-C型趨化因子受體4基因過(guò)表達(dá)的骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞對(duì)小鼠GVHD防治作用[D];南京醫(yī)科大學(xué);2012年

4 劉燦;抗CD3單克隆抗體預(yù)處理清除CCR7+DC預(yù)防GVHD研究[D];南方醫(yī)科大學(xué);2012年

5 趙毅;天然免疫分子TLR4在造血干細(xì)胞移植術(shù)后GVHD中的作用及其機(jī)制研究[D];浙江大學(xué);2011年

6 郝磊;人臍血源基質(zhì)細(xì)胞對(duì)MHC半相合造血干細(xì)胞移植小鼠GVHD調(diào)節(jié)作用的研究[D];第三軍醫(yī)大學(xué);2010年

7 袁方;基于HLA三維結(jié)構(gòu)模建預(yù)測(cè)GVHD的基礎(chǔ)與臨床應(yīng)用研究[D];中國(guó)人民解放軍軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院;2010年

8 張誠(chéng);人臍血源基質(zhì)細(xì)胞對(duì)HLA半相合造血干細(xì)胞移植小鼠GVHD調(diào)節(jié)作用的探索[D];第三軍醫(yī)大學(xué);2008年

9 溫宏升;小鼠Allo-HSCT后T淋巴細(xì)胞及其亞群組織分布的動(dòng)態(tài)變化與GVHD關(guān)系[D];第二軍醫(yī)大學(xué);2005年

10 楊丹;攜帶可誘導(dǎo)性共刺激分子的骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞對(duì)小鼠急性移植物抗宿主病的影響[D];第二軍醫(yī)大學(xué);2012年

相關(guān)碩士學(xué)位論文 前10條

1 譚希同;Galectin-1處理的骨髓樹(shù)突狀細(xì)胞及白介素-10在GVHD中作用的實(shí)驗(yàn)研究[D];昆明醫(yī)科大學(xué);2015年

2 靖_g;利用蛋白質(zhì)芯片技術(shù)檢測(cè)異基因造血干細(xì)胞移植患者血漿細(xì)胞因子含量的變化與GVHD關(guān)系的初步探討[D];中國(guó)人民解放軍軍醫(yī)進(jìn)修學(xué)院;2002年

3 陳會(huì)欣;內(nèi)皮微粒與急性GVHD相關(guān)的內(nèi)皮損傷關(guān)系的初探[D];華中科技大學(xué);2010年

4 劉珊珊;人臍血基質(zhì)細(xì)胞對(duì)小鼠單倍體相合外周血干細(xì)胞移植GVHD調(diào)節(jié)作用[D];第三軍醫(yī)大學(xué);2014年

5 楊興肖;大鼠骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞對(duì)GVHD模型大鼠的免疫調(diào)節(jié)作用及其機(jī)制研究[D];河北醫(yī)科大學(xué);2011年

6 王靜;GVHD患者外周血中Th17/Treg細(xì)胞相關(guān)的細(xì)胞因子檢測(cè)與臨床意義[D];安徽醫(yī)科大學(xué);2011年

7 劉峰;Fas Ligand基因修飾的骨髓樹(shù)突狀細(xì)胞抑制GVHD反應(yīng)和機(jī)理[D];第二軍醫(yī)大學(xué);2004年

8 李新;H-2半相合小鼠非清髓骨移植GVHD預(yù)防及相關(guān)研究[D];中國(guó)人民解放軍軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院;2003年

9 楊從容;大鼠骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞對(duì)異基因骨髓移植后GVHD的影響[D];河北醫(yī)科大學(xué);2007年

10 陳銀葵;G-CSF誘導(dǎo)免疫耐受機(jī)理及HLA-G與GVHD的相關(guān)性研究[D];南方醫(yī)科大學(xué);2011年

本文編號(hào)：2781549