【摘要】： 2003年嚴(yán)重急性呼吸綜合征(severe acute respiratory syndrome, SARS)的流行曾帶來世界范圍內(nèi)的災(zāi)難,其傳染性之強、傳播速度之快、流行范圍之廣、影響之大遠(yuǎn)超出人們的想象。SARS過后,遺留下的未解之謎還很多,在SARS流行病學(xué)方面仍存在眾多熱點問題值得探討。 醫(yī)務(wù)人員(healthcare workers, HCW)是SARS感染的高危人群,其感染的危險/保護因素研究較多而結(jié)果并不一致。我們采用病例對照研究的方法,選取來自同一醫(yī)院感染SARS的HCW病例51名,與SARS患者密切接觸的HCW對照426名,利用標(biāo)準(zhǔn)調(diào)查問卷,對其在診療SARS患者時的危險因素及采取的防護措施進行了全面系統(tǒng)的回顧性調(diào)查。多因素logistic回歸分析表明胸外心臟按壓操作(調(diào)整OR=4.52,95%CI=1.08 18.81)和接觸患者呼吸道分泌物(調(diào)整OR=3.27,95% CI=1.41 7.57)是HCW感染SARS的主要危險因素。戴12層棉紗口罩、16層棉紗口罩、多層防護口罩、預(yù)防服藥、鼻腔清洗和防護知識培訓(xùn)6個因素是SARS發(fā)生的保護因素。 近期研究表明SARS發(fā)生、發(fā)展和預(yù)后等與宿主遺傳因素有關(guān)。本研究選取抗病毒過程中發(fā)揮重要作用的基因白介素12受體β1(interleukin-12 receptorβ1, IL12Rβ1)作為候選易感基因,運用病例對照研究設(shè)計,采用聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)-限制性片段多態(tài)性(polymerase chain reaction-restriction fragment length polymorphism, PCR-RFLP)的方法,探討IL12Rβ1基因多個SNP位點多態(tài)性與SARS的易感性關(guān)系。研究結(jié)果表明+705A/G、+1158T/C、+1196G/C位點的等位基因以及基因型在病例組和對照組中的分布頻率沒有顯著性差異。+1664C/T(CT)和(TT)基因型在病例組中的分布顯著高于對照組(P0.05),ORs(95%CI)分別為2.09(1.90 7.16)和2.34(1.79 13.37)。單體型分析發(fā)現(xiàn),+705A/G、+1158T/C以及+1196G/C三個位點存在強烈的連鎖不平衡(D’=0.90 0.98),+1664C/T與其它三個位點之間存在中等程度的連鎖不平衡,ATGC和GCCT單體型是最普遍的單體型,GCCT單體型在病例組中的分布頻率顯著高于對照組,ORs(95%CI)為2.31(1.72 8.47)。提示IL-12Rβ1基因多態(tài)性與中國漢族人群SARS發(fā)病存在關(guān)聯(lián),但與疾病的嚴(yán)重程度無顯著性關(guān)聯(lián)。 SARS感染后機體體液免疫狀況,包括抗體水平及抗體持續(xù)時間是預(yù)防再次發(fā)生疾病流行的關(guān)健因素之一,然而對于抗體動態(tài)變化規(guī)律的持續(xù)時間和影響因素目前未有定論。本研究選取44例臨床確診并且血清抗體陽性的SARS患者進行了4年的追蹤隨訪,用酶聯(lián)免疫吸附試驗(enzyme linked immunosorbent assay, ELISA)方法檢測血清SARS-CoV特異性IgG抗體動態(tài)變化規(guī)律,同時收集流行病學(xué)和臨床信息等相關(guān)資料,估計可能影響抗體水平變化的因素。結(jié)果表明,發(fā)病后第12、27、40、50個月IgG抗體陽性率分別為85%、80%、62%、32%;IgG抗體滴度的GMTs分別為1:31、1:27、1:13、1:6。生存分析顯示不同激素用量、疾病嚴(yán)重程度和抗體轉(zhuǎn)陰時間之間有顯著性關(guān)聯(lián)(P=0.033和P=0.024),激素用量越大,抗體水平下降越明顯。從上述結(jié)果我們認(rèn)為,4年后抗體滴度降低到保護性水平以下,保護性免疫只能持續(xù)有限時間。激素使用、疾病嚴(yán)重程度是影響抗體水平變化的重要因素。 雖然SARS病人的保護性免疫只能持續(xù)有限時間,但保護性抗體消失后,患者體內(nèi)是否存在記憶性淋巴細(xì)胞免疫應(yīng)答反應(yīng)是決定機體再次接觸SARS-CoV后是否患病的關(guān)鍵。本研究進行了SARS康復(fù)期患者SARS-CoV特異性T、B細(xì)胞淋巴細(xì)胞免疫應(yīng)答反應(yīng)。結(jié)果顯示SARS康復(fù)期患者在發(fā)病6年后,不僅血清IgG抗體消失,而且體內(nèi)SARS-CoV特異性記憶性B細(xì)胞水平也已不能檢出,提示自然感染SARS-CoV后體液免疫反應(yīng)及免疫記憶的持續(xù)時間有限。體內(nèi)記憶性T細(xì)胞免疫應(yīng)答能夠維持一定水平,產(chǎn)生的淋巴細(xì)胞斑點數(shù)顯著高于密切接觸者和正常健康人群,其對于再次暴發(fā)的SARS流行能否提供免疫保護作用的問題仍然需要進一步探索。 本研究結(jié)合現(xiàn)場調(diào)查、實驗室檢測,綜合應(yīng)用描述流行病學(xué)、分析性流行病學(xué)等方法,闡明了SARS感染的環(huán)境危險因素及宿主遺傳易感因素在SARS發(fā)病過程中的作用;通過對SARS隊列進行6年的隨訪觀察,闡明了人群免疫水平動態(tài)變化規(guī)律及其影響因素,通過ELISPOT試驗方法,首次提出保護性抗體消失后,SARS康復(fù)期患者記憶性B淋巴細(xì)胞免疫反應(yīng)不會長期存在,而記憶性T淋巴細(xì)胞免疫應(yīng)答可在體內(nèi)長期維持免疫記憶。本研究結(jié)果不僅為預(yù)防可能再次暴發(fā)的SARS提供防控措施和臨床治療的科學(xué)依據(jù);同時也可為SARS疫苗開發(fā)、新藥研制提供可以借鑒的新思路。
【圖文】：

因+A705G位點：M: DL2000; 1, 4, 5, 8AA基因型。因+T1158C位點：M: DL2000; 1: CC 。因+C1164T位點：M: DL2000; 1,2,3 TT基因型。因+G1196C位點：M: DL2000; 1: GC。ping of IL-12R 1+A705G，+T1158C，，ism. 平衡檢驗

.1 ELISPOT檢測SARS-CoV S多肽特異性IFN-γ+細(xì)胞免疫re 4.1 SARS-CoV S-peptide-specific IFN-γproduction by PBlated PBMCs were stimulated with SARS-CoV S peptides, anresponse was measured by ELISPOT assay.050100150200250P <0.0001FIN-γ+FSC/x1205BMPCs
【學(xué)位授予單位】：中國人民解放軍軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院
【學(xué)位級別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2009
【分類號】：R511.9

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本文編號：2630642