【摘要】：目的建立CRTH2拮抗劑的3D-QSAR模型。方法采用比較力場分析(CoMFA)法和比較分子相似性指數(shù)分析(CoMSIA)法對103個炔基苯氧乙酸類CRTH2拮抗劑進行三維定量構(gòu)效關(guān)系(3D-QSAR)研究,建立了具有良好預測能力的模型。結(jié)果 CoMFA法所建模型的交互驗證系數(shù)q2為0.763,線性回歸系數(shù)r2為0.931,最佳主成分數(shù)是6。CoMSIA法采用立體場、靜電場、疏水場、氫鍵供體場所建模型性能最佳,其中q2和r2分別為0.644、0.904;最佳主成分數(shù)是6。結(jié)論 3D-QSAR模型及力場貢獻值分析揭示了分子結(jié)構(gòu)和結(jié)合常數(shù)間的關(guān)系,為今后的炔基苯氧乙酸類化合物的設(shè)計改造提供了更直接可行的線索。
【圖文】：

37.1437.0607.232014AFHCH2OCH3H7.6587.6327.629015*BCH3H--7.8248.2868.070機分成訓練集（n=72）和測試集（n=31，測試集用*標注）。酶結(jié)合常數(shù)Ki轉(zhuǎn)化為pKi(-logKi)。所有分子結(jié)構(gòu)用SybylX1.3搭建，并運用Sybyl軟件中相應模塊以Tripos力場，Gasteiger-Huckel電荷，最大迭代10000次，能量收斂條件為能級差0.005kcal/mol，其余條件采用缺省值，進行能量最小化。分子疊合是QSAR模型構(gòu)建中至關(guān)重要的一步。本實驗采用基于骨架的疊合，以活性最高的化合物100作為疊合模板分子。公共疊合骨架（加粗部分）如圖1所示。1.23D-QSAR研究Sybyl軟件COMFA計算中，以柵格大小為2沘，用帶一個電荷的氫原子或是SP3雜化的碳原子作為探針原子分別計算分子周圍靜電能和立體能。采用偏最小二乘(PartialLeastSquare，PLS)方法建立力場和活性模型，用留一法(LeaveOneOut，，LOO)量化預測能力，交互驗證模型得到最佳主成分數(shù)(ONC)和交互驗證系數(shù)(q2)，非交叉驗證得到相關(guān)系數(shù)（r2），標準偏差(SEE)和F值（F檢驗值）。而COMSIA較COMFA而言多了疏水性場(H)，氫鍵受體場(A)，氫鍵供體場(D)，并且用更多元的探針原子來進行檢測。2結(jié)果與討論2.13D-QSAR模型及三維等勢圖用于建模的炔基苯氧乙酸類CRTH2拮抗劑分子基本骨架見圖2，具體活性數(shù)據(jù)見表1，所有化合物疊合效果圖如圖3所示。CoMFA和CoMSIA的建模結(jié)果如表2所示，CoMFA的交互驗證系數(shù)q2為0.763，線性回歸系數(shù)r2為0.915，最佳主成分數(shù)是6，SEE為0.195。靜電場和立體場對模型的貢獻值分別為41.2%，58.8%。CoMSIA模型中的q2為0.644，r2為0.904，最佳主成分數(shù)是6，SEE為0.229，CoMSIA模型中最好的模型是由立體場（S），靜電場（E），疏水場（H），氫鍵供體場?

! ），氫鍵供體場（A）來建立，這幾種力場的貢獻值分別為15.7%，36.0%，17.9%，30.4%。2.2模型驗證根據(jù)上述模型對測試集分子進行預測，預測值以及預測值與真實值的差值見表1。圖4以此繪制預測值和真實值進行回歸分析，測試集分子均位于或接近趨勢線。表1炔基苯氧乙酸類化合物結(jié)構(gòu),CRTH2活性實驗值（pKi）和預測值Tab1Structure,experimentalactivity(pKi)andpredictedactivitiesforCRTH2ofalkynylaceticacidantagonists圖1炔基苯氧乙酸類衍生物疊合骨架Fig1Commonstructureofalkynylphenoxyaceticacidderivatives圖27種化合物骨架Fig27backboneofcompounds·540·

【參考文獻】

相關(guān)期刊論文 前2條

1 韓英子;王遠強;胡勇;紀永軍;路亞闊;藍君;羅鴻;林治華;;基于氨基酸性質(zhì)的EB病毒抗原MHC-Ⅰ類分子限制性表位的定量構(gòu)效關(guān)系建模[J];免疫學雜志;2013年01期

2 閻昱升;湯渝玲;;支氣管哮喘患者血清IL-25、ECP、IL-27的測定及臨床意義[J];免疫學雜志;2013年10期

【共引文獻】

相關(guān)期刊論文 前10條

1 孫靜;葛淑華;楊林;程蕊;房海英;;氧氣驅(qū)動中藥霧化吸入治療老年肺心病哮喘發(fā)作的療效觀察[J];浙江中醫(yī)藥大學學報;2009年03期

2 李磊;葉燕青;;舒利迭聯(lián)合玉屏風顆粒治療兒童支氣管哮喘32例療效觀察[J];長江大學學報(自然科學版);2011年08期

3 高瑛;;支氣管哮喘的健康教育進展[J];當代護士(學術(shù)版);2010年10期

4 彭春燕;;氧氣霧化吸入的護理[J];當代護士(�？瓢�);2011年11期

5 周寧;;老年咳嗽變異型哮喘臨床特點和治療探討[J];中國醫(yī)藥導刊;2011年12期

6 孫萍;;長期或間歇吸入布地奈德干預嬰幼兒喘息發(fā)作的臨床對照分析[J];第三軍醫(yī)大學學報;2009年14期

7 鄔英;;無創(chuàng)機械通氣治療危重癥支氣管哮喘18例[J];臨床醫(yī)學;2010年06期

8 馮緯紜;;培土生金法治療常年性變應性鼻炎的臨床研究[J];中醫(yī)耳鼻喉科學研究;2010年04期

9 馬彩玲;段波;田玉珍;;沙美特羅替卡松粉吸入劑治療中、重度兒童哮喘的臨床療效觀察[J];中國兒童保健雜志;2011年11期

10 王善用;丁華;馬運芳;吳景才;孔麗麗;;對兒童哮喘患者管理教育并加服保兒寧顆粒的臨床觀察[J];中國實用鄉(xiāng)村醫(yī)生雜志;2006年09期

相關(guān)會議論文 前2條

1 葉曉芬;蔡映云;呂遷洲;;哮喘治療中不合理應用氣霧劑的病例分析[A];2010年臨床藥學學術(shù)年會暨第六屆臨床藥師論壇論文集[C];2010年

2 劉貴穎;趙麗;劉e

本文編號：2578147