【摘要】：侵襲性肺曲霉病(invasive pulmonary aspergillosis, IPA)多發(fā)生于重度免疫缺陷人群,死亡率高�？拐婢幫ㄟ^霧化吸入給藥近來受到廣泛關(guān)注。與系統(tǒng)用藥相比,霧化給藥少量藥物即可達到肺部高藥物濃度,并且因較少入血降低了藥物系統(tǒng)毒性。 本研究的目的是建立免疫抑制小鼠IPA模型,并評價霧化吸入卡泊芬凈在預防和治療IPA的療效及安全性。主要分為以下三個部分： 1.免疫抑制小鼠侵襲性肺曲霉病模型的建立 目的：動物實驗被廣泛的應(yīng)用于侵襲性肺曲霉病(IPA)診斷及治療方面的研究,本文利用氣管插管法建立免疫抑制小鼠IPA模型。 方法：以環(huán)磷酰胺及地塞米松對小鼠進行免疫抑制處理后,氣管插管氣管內(nèi)滴入煙曲霉孢子懸液,通過組織病理進行驗證,并觀察小鼠生存-時間曲線。同時運用平板菌落計數(shù)方法比較氣管插管法與傳統(tǒng)滴鼻法造模實際進入鼠肺的孢子量。 結(jié)果：氣管插管法可成功建立小鼠IPA模型。小鼠1周內(nèi)死亡率55%,接種24小時后肺組織勻漿平板菌落計數(shù)顯示氣管插管法所造成的孢子入肺量為5.17±0.32CFU(1g)/g肺組織,而傳統(tǒng)滴鼻法僅為3.82±0.49CFU(1g)/g肺組織。 結(jié)論：氣管插管法成功建立小鼠IPA模型,較滴鼻法更適于進行IPA相關(guān)研究。 2.卡泊芬凈霧化吸入給藥防治侵襲性肺曲霉病藥效學研究 目的：通過動物實驗對霧化吸入卡泊芬凈對IPA的防治效果做初步探討。 方法：免疫抑制小鼠IPA模型,分別給予卡泊芬凈腹腔注射及霧化用藥,用藥策略分為單純治療及預防+治療,同時設(shè)置標準治療——兩性霉素B腹腔注射組及對照組,持續(xù)用藥至感染后第7天。比較各組小鼠生存率及肺組織真菌負荷。 結(jié)果：與標準治療——兩性霉素B腹腔注射相比,霧化吸入卡泊芬凈作為單純治療性用藥、或預防+治療用藥均能有效降低小鼠肺組織真菌負荷；但只有作為預防+治療給藥時才能有效提高小鼠生存率,且對IPA預防效果與腹注給藥相當。 結(jié)論：動物實驗證明卡泊芬凈霧化吸入給藥是一種有效的預防IPA的給藥方式。 3.卡泊芬凈霧化吸入給藥局部安全性研究 目的：觀察連續(xù)多次霧化吸入卡泊芬凈后小鼠肺組織病理學及局部炎癥因子表達。 方法：ICR小鼠分為三組,高劑量組每天霧化2小時,低劑量組每天霧化時間為1小時,設(shè)置生理鹽水對照組,各組小鼠連續(xù)用藥7天。各組小鼠行肺組織病理學檢查并予以評分；提取肺組織RNA行熒光定量PCR,檢測各組小鼠肺組織炎癥因子表達。 結(jié)果：霧化給藥結(jié)束后各組肺組織病理評分無明顯差異,熒光定量PCR檢測顯示霧化吸入卡泊芬凈并未導致肺組織IL-1β、IL-6、TNF-α等炎癥因子的活化。 結(jié)論：動物實驗證明卡泊芬凈霧化吸入給藥對肺組織刺激性小,安全性較好。 綜上所述,抗真菌藥物霧化吸入用藥在肺組織局部形成較高藥物濃度,作為預防性用藥時可顯著增強抗真菌效果,且避免了高血藥濃度導致的副作用。本研究利用動物實驗觀察了霧化卡泊芬凈用于預防和治療IPA療效和安全性,與標準治療藥物——兩性霉素B治療相比,霧化卡泊芬凈作為預防性用藥時可提高小鼠生存率,并降低肺真菌負荷。霧化用藥易于操作且安全性較好,有潛在的臨床應(yīng)用前景。
[Abstract]:Invasive pulmonary aspergillosis (IPA) mostly occurred in the severe immunodeficiency population, and the mortality was high. Antifungal agents have recently received extensive attention through the use of aerosolized inhalation. Compared with the system, the drug can reach the high drug concentration of the lung, and the toxicity of the drug system is reduced due to the less entry of blood. The purpose of this study was to establish an IPA model for immunosuppression mice and to evaluate the efficacy and safety of nebulization in the prevention and treatment of ipa. It is mainly divided into the following three parts: Sub-point:1. The model of invasive pulmonary aspergillosis in immunosuppressed mice Objective: The animal experiment was widely used in the diagnosis and treatment of invasive pulmonary aspergillosis (IPA). Method: After the immunosuppression treatment of mice with cyclophosphamide and dexamethasone, the spore suspension of Aspergillus fumigatus was dropped into the trachea of the tracheal intubation, and the mice were observed by tissue pathology and the mice were observed. Survival-time curve. The method of plate colony counting is used to compare the actual intake of the tracheal intubation and the traditional nasal drop method. Spore volume of the rat lung. Results: The tracheal intubation can be successful The mouse IPA model was established. The death rate was 55% in the first week of the mouse, and the count of the lung tissue homogenate plate after 24 hours of inoculation showed that the amount of the spore entering the lung was 5.17 and 0.32 CFU (1 g)/ g of the lung tissue, whereas the conventional nasal drop method was only 3.82 and 0.49 CFU. (1 g)/ g lung tissue. Conclusion: The tracheal intubation method successfully established the mouse IPA model. suitable for IPA-related studies.2. Capofungin Pharmacodynamic Study on the Prevention and Treatment of Invasive Pulmonary Aspergillosis: by the Animal Experiment A preliminary study was made on the control and control of ipa. Methods: The model of IPA in immunosuppression mice was given. The administration strategies were divided into simple treatment and prevention + treatment, and the standard treatment _ amphotericin B was injected into the abdominal cavity. And the control group, and the drug was continuously applied to the 7th day after the infection. The results showed that, compared with the standard treatment _ amphotericin B, the effect of nebulization on the pulmonary tissue fungal load of the mice was effectively reduced compared with that of the standard treatment _ amphotericin B. Can be used for preventing and treating the administration of the mouse, and the mouse life can be effectively improved. Conclusion: The experimental results of the animal experiment prove that the Capofene is pure and fog. The administration of inhalation is an effective administration of the prevention of IPA Methods.3. The purpose of the local safety study of the administration of the aerosol inhalation of the caspofungin: to observe the continuous multiple fog Methods: ICR mice were divided into three groups, the high-dose group was nebulized for 2 hours a day, and the low-dose group was atomized daily. The time is 1 hour, and the normal saline control group is set, and the mice in each group are continuously used for 7 days. The lung tissue pathology of each group of mice is examined and scored, and the lung tissue is extracted The expression of inflammatory factors in lung tissue of each group was detected by fluorescence quantitative PCR of RNA. Results: There was no significant difference in the pathological score of lung tissue after the end of the drug administration. So as to lead to the activation of the inflammatory factors such as IL-1, IL-6, TNF-1, and the like in the lung tissue. In conclusion, the drug of the anti-fungal drug is used for the local formation of higher drug concentration in the lung tissue. In order to prevent and treat the effect and safety of ippofungin in the prevention and treatment of ipa, the effect and safety of the aerosolized caspofungin in the prevention and treatment of ipa were observed, and the treatment with the standard therapeutic drug _ amphotericin B was observed. Compared with the method, the survival rate of the mice can be improved when the atomized caspofungin is used as a preventive medicine, and
【學位授予單位】：南京大學
【學位級別】：碩士
【學位授予年份】：2012
【分類號】：R519

【相似文獻】

相關(guān)期刊論文 前10條

1 楊露綺 ,寧慧娟 ,熊峰;第43屆國際抗微生物制劑和化療年會簡況[J];國外醫(yī)學.流行病學.傳染病學分冊;2003年06期

2 王翠松 ,孫華君;抗真菌藥 醋酸卡泊芬凈(caspofungin acetate)[J];世界臨床藥物;2004年06期

3 施安國;;新一類抗真菌藥——棘白菌素類藥物[J];中國藥學雜志;2006年02期

4 李維;陳韋任;曹劍;吳雪萍;張麗;李小鷹;張進川;王愛霞;;卡泊芬凈治愈高齡多器官衰竭患者卡氏肺孢子蟲肺炎1例[J];中國實用醫(yī)藥;2007年07期

5 劉一;李建;張波;;卡泊芬凈治療腎移植術(shù)后肺孢子菌肺炎1例[J];實用醫(yī)學雜志;2008年06期

6 曲穎;何瑞;;卡泊芬凈治療老年2型糖尿病合并鼻腦毛霉菌病1例[J];沈陽部隊醫(yī)藥;2011年04期

7 王海燕;文仲光;龐晶琳;;卡泊芬凈治療IgA腎病并發(fā)肺孢子菌肺炎一例[J];中國呼吸與危重監(jiān)護雜志;2009年01期

8 卓安山;曾葭;李奕;閆麗娟;;卡泊芬凈治療深部耐藥白色念珠菌感染2例報告[J];實用全科醫(yī)學;2007年10期

9 王艷紅;;新型抗真菌藥卡泊芬凈的臨床應(yīng)用[J];藥物流行病學雜志;2008年06期

10 陳惠芹;蔡耘;陳健良;張萍萍;何政賢;;卡泊芬凈治療兒童真菌感染的療效分析[J];中國熱帶醫(yī)學;2009年01期

相關(guān)會議論文 前10條

1 馮秀娟;陳科帆;呂曉菊;;肺曲霉病66例臨床分析[A];第8屆全國抗菌藥物臨床藥理學術(shù)會議暨北京大學臨床藥理研究所成立三十周年論文集[C];2010年

2 馮秀娟;陳科帆;呂曉菊;;肺曲霉病66例臨床分析[A];第十二次全國臨床藥理學學術(shù)會議會議論文集[C];2010年

3 熊麗娟;胡國信;;肺曲霉病12例臨床分析[A];江西省中西醫(yī)結(jié)合學會傳染病專業(yè)委員會成立大會暨首屆江西省中西醫(yī)結(jié)合傳染病學術(shù)會議論文匯編[C];2011年

4 彭海鷹;秦建文;胡秀娟;蔡小紅;林燕萍;;23例侵襲性肺曲霉病(IPA)臨床分析[A];中華醫(yī)學會第七屆全國呼吸道感染學術(shù)大會暨第一屆多學科抗感染治療學術(shù)研討會論文匯編[C];2011年

5 彭海鷹;;23例侵襲性肺曲霉病(IPA)臨床分析[A];中華醫(yī)學會呼吸病學年會——2011（第十二次全國呼吸病學學術(shù)會議）論文匯編[C];2011年

6 張冬梅;宋澤慶;;小鼠侵襲性肺曲霉病模型的構(gòu)建[A];中華醫(yī)學會呼吸病學年會——2011（第十二次全國呼吸病學學術(shù)會議）論文匯編[C];2011年

7 張艷;仇紅霞;李建勇;許戟;張?zhí)K江;徐衛(wèi);;卡泊芬凈在肝功能損害患者中經(jīng)驗性用藥的臨床觀察-附病例報告3例[A];第13屆全國實驗血液學會議論文摘要[C];2011年

8 李培;孫輝明;曹鄂洪;趙蓓蕾;肖鑫武;宋勇;施毅;;無基礎(chǔ)疾病及免疫缺陷的慢性壞死性肺曲霉病3例報導并文獻復習[A];中華醫(yī)學會呼吸病學年會——2011（第十二次全國呼吸病學學術(shù)會議）論文匯編[C];2011年

9 王永斌;;結(jié)核病患者合并侵襲性肺曲霉病14例臨床分析[A];中華醫(yī)學會呼吸病學年會——2011（第十二次全國呼吸病學學術(shù)會議）論文匯編[C];2011年

10 闕軍;曹權(quán);張萍;劉少華;黃茂;王虹;趙偉;;重癥甲型H1N1流感并發(fā)肺曲霉病診治一例[A];《中華急診醫(yī)學雜志》第九屆組稿會暨第二屆急診醫(yī)學青年論壇全國急危重癥與救援醫(yī)學學習班論文匯編[C];2010年

相關(guān)重要報紙文章 前10條

1 李鴻升；史寶懷;抗真菌新藥卡泊芬凈[N];中國醫(yī)藥報;2004年

2 北京大學第一醫(yī)院 肖永紅 衛(wèi)生部全國細菌耐藥監(jiān)測網(wǎng)供稿 華北制藥 萬迅產(chǎn)品組 協(xié)辦;棘白霉素類藥物只能靜脈給藥[N];健康報;2009年

3 張獻懷　徐麗昕;白血病合并真菌性肺炎患者獲救[N];中國醫(yī)藥報;2009年

4 崔大濤;肺部真菌感染診治策略[N];中國醫(yī)藥報;2005年

5 蔡德山;抗真菌藥物市場全球向好[N];中國醫(yī)藥報;2011年

6 北京大學第一醫(yī)院 肖永紅;合理使用抗真菌藥物是嚴峻挑戰(zhàn)[N];健康報;2008年

7 王軍　段大成 劉勇鋼 王永艷;全球抗感染藥物市場風向逆轉(zhuǎn)[N];醫(yī)藥經(jīng)濟報;2010年

8 特約撰稿 蔡德山;抗真菌七雄威力不減[N];醫(yī)藥經(jīng)濟報;2011年

9 程文沁;真菌耐藥困局尋解[N];醫(yī)藥經(jīng)濟報;2009年

10 首都醫(yī)科大學附屬北京朝陽醫(yī)院 曹彬;侵襲性真菌感染發(fā)病率在上升[N];健康報;2009年

相關(guān)博士學位論文 前5條

1 高磊;天然藥物小檗堿抑制煙曲霉作用機制的研究[D];吉林大學;2012年

2 邵長周;IL-12基因修飾樹突狀細胞治療侵襲性肺曲霉病的實驗研究[D];復旦大學;2004年

3 宋阿霞;中國醫(yī)學科學院血液學研究所干細胞移植中心侵襲性真菌感染的危險因素及預后分析[D];中國協(xié)和醫(yī)科大學;2010年

4 謝麗璇;侵襲性肺部真菌感染影像學特征的臨床及動物實驗研究[D];第二軍醫(yī)大學;2011年

5 李妍;雙聯(lián)芐化合物riccardin D抗念珠菌生物被膜研究[D];山東大學;2012年

相關(guān)碩士學位論文 前10條

1 盧鑫;卡泊芬凈霧化吸入防治侵襲性肺曲霉病藥效學與安全性的動物實驗研究[D];南京大學;2012年

2 張帆;伏立康唑和卡泊芬凈治療侵襲性肺曲霉病的回顧性分析[D];山東大學;2011年

3 周海;侵襲性肺曲霉病大鼠模型的構(gòu)建及扶正克霉方對模型的治療作用[D];山東大學;2011年

4 孫建;腐生性肺曲霉病臨床特點探討[D];浙江大學;2012年

5 李君瑤;探討GM試驗在侵襲性肺曲霉病診斷中的價值（附45例臨床病例的回顧性分析）[D];吉林大學;2011年

6 賴茜茜;淹溺后侵襲性肺曲霉病3例附文獻復習[D];浙江大學;2012年

7 姜華;半乳甘露聚糖檢測對侵襲性曲霉病的臨床價值及大鼠肺曲霉病模型建立[D];山東大學;2010年

8 張孝斌;支氣管肺泡灌洗液半乳甘露聚糖檢測在肺部疾病合并侵襲性肺曲霉病診斷中的應(yīng)用價值[D];福建醫(yī)科大學;2012年

9 卜一珊;卡泊芬凈在移植患者中的應(yīng)用研究及安全性評價[D];天津醫(yī)科大學;2007年

10 田沂;重型肝炎血漿置換少見并發(fā)癥：肺曲霉病和過敏性休克的臨床研究[D];中南大學;2007年

，

本文編號：2445623