中國北方漢族人群維生素D與支氣管哮喘易感性及其相關(guān)表型的研究
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《北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院》 2011年
中國北方漢族人群維生素D與支氣管哮喘易感性及其相關(guān)表型的研究
李飛
【摘要】：背景：支氣管哮喘作為一種典型的復(fù)雜性疾病,遺傳和環(huán)境因素均可影響其發(fā)病和表型。近年來研究發(fā)現(xiàn),日照時間的減少與哮喘發(fā)病之間存在關(guān)聯(lián)性,而維生素D在其中起重要作用。另有研究表明維生素D代謝通路中的某些成分與哮喘和過敏的發(fā)病有關(guān),而維生素D代謝通路相關(guān)基因多態(tài)性與哮喘發(fā)病風(fēng)險有關(guān)聯(lián)。主要機制可能包括維生素D和環(huán)境危險因素等共同作用導(dǎo)致免疫系統(tǒng)的失衡,以及維生素D影響胚胎肺發(fā)育等。因此,深入研究維生素D及代謝產(chǎn)物在哮喘發(fā)病及其表型中所起的作用及相關(guān)機制,有助于進一步闡明支氣管哮喘的發(fā)病機制,從而為哮喘的預(yù)防和治療提供新的途徑。 目的：1.了解中國北方漢族成人哮喘患者的血清維生素D水平。2.探討血清25-(OH)-VD水平與肺功能和血清總IgE之間的關(guān)聯(lián)性。3.探討中國北方漢族人群中維生素D代謝通路中3個重要的相關(guān)基因多態(tài)性,即維生素D受體基因(VDR),25-羥化酶基因(CYP2R1)以及維生素D結(jié)合蛋白基因(GC)與哮喘發(fā)病及哮喘相關(guān)表型之間的關(guān)聯(lián)性。 方法： 1.哮喘患者的診斷,受試者的入組,肺功能的測定(包括FEV1絕對值,FEV1%預(yù)計值和FEV1/FVC等指標(biāo)),血樣的收集和血清總IgE的測定。 2.血清的分離和基因組DNA的提取。 3.在435名新近診斷的中國北方成人哮喘患者中,采用橫斷面調(diào)查方法,用酶聯(lián)免疫吸附法測定其血清25-(OH)-VD濃度。然后分析血清25-(OH)-VD水平與肺功能和血清總IgE之間的關(guān)聯(lián)性。 4.采用病例-對照研究方法,入組哮喘患者467名和健康對照者288名,研究維生素D代謝通路中3個重要的相關(guān)基因(VDR,CYP2R1和GC基因)多態(tài)性。對VDR基因所有的8個編碼外顯子和CYP2Rl基因所有的5個外顯子,采取PCR擴增結(jié)合直接測序法來探測有無新的基因變異；對GC基因兩個常見的已知的SNPs(rs4588和rs7041)位點,運用PCR-RFLP方法進行基因分型。然后分析這些多態(tài)性與哮喘發(fā)病及哮喘相關(guān)表型之間的關(guān)聯(lián)性。 結(jié)果： 1.維生素D缺乏在中國北方漢族成人哮喘患者樣本中是一個普遍現(xiàn)象,387名(占89.0%)患者的血清25-(OH)-VD濃度50nmol/L。 2.血清25-(OH)-VD濃度與肺功能FEV1%預(yù)計值呈正相關(guān)(P=0.02,r=0.12),在對受試者年齡,性別,BMI,吸煙狀況,癥狀持續(xù)時間以及血樣收集時間進行調(diào)整后,血清25-(OH)-VD濃度與肺功能指標(biāo)(包括FEV1絕對值,FEV1%預(yù)計值和FEV1/FVC)呈顯著正相關(guān)。在最大和最小血清25-(OH)-VD濃度四分位區(qū)間的FEV175%預(yù)計值項目比較中,調(diào)整后的OR值為0.50(95%可信區(qū)間0.26-0.96；P=0.007)；而這兩個區(qū)間FEV1/FVC0.75項目的比較中,調(diào)整后的OR值為0.44(95%可信區(qū)間0.20-0.95；P=0.007)。但是,血清25-(OH)-VD濃度與血清總IgE或外周血嗜酸性粒細胞計數(shù)之間不存在關(guān)聯(lián)性。 3. VDR和CYP2R1基因所有編碼的外顯子進行測序,序列比對分析后發(fā)現(xiàn)了兩個已知的SNPs位點,即VDR/SNP(rs2228570;FokⅠ)和CYP2R1/SNP(rs 12794714)。統(tǒng)計分析發(fā)現(xiàn)這兩個多態(tài)性位點與哮喘發(fā)病及哮喘相關(guān)表型(如外周血嗜酸性粒細胞計數(shù),血清總IgE或肺功能)之間不存在關(guān)聯(lián)性。 4.GC基因的第11個外顯子上兩個常見的SNPs(rs4588和rs7041)主要產(chǎn)生三種基因型Gcl/1,Gcl/2和Gc2/2。相對于Gcl/1基因型而言,Gc2/2基因型與哮喘發(fā)病風(fēng)險之間有明顯的關(guān)聯(lián)性(OR=13.13,95%可信區(qū)間2.42-7.13,P=0.001)。但是未發(fā)現(xiàn)其與外周血嗜酸性粒細胞計數(shù),血清總IgE,肺功能以及血清25-(OH)-VD濃度之間的關(guān)聯(lián)性。 結(jié)論：1.維生素D缺乏在中國北方漢族成人哮喘患者樣本中是一個普遍現(xiàn)象,血清25-(OH)-VD濃度與肺功能呈正甘關(guān)。2.在中國北方漢族人群中,GC基因多態(tài)性SNPs(rs4588和rs7041)與哮喘易感性有關(guān)。3.在該人群中發(fā)現(xiàn)的VDR和CYP2R1基因的外顯子遺傳變異與哮喘發(fā)病之間無關(guān)聯(lián)性。
【關(guān)鍵詞】：
【學(xué)位授予單位】：北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院
【學(xué)位級別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2011
【分類號】：R562.25
【目錄】：
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本文關(guān)鍵詞：中國北方漢族人群維生素D與支氣管哮喘易感性及其相關(guān)表型的研究，由筆耕文化傳播整理發(fā)布。
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